Dr. Armand Hausmann – Ihr Psychiater in Tirol
Behandlung von Bipolaren Erkrankungen – Therapie

 

Allgemeine Therapierichtlinien

Bipolar affektive Störungen sind hochrezidivierende Erkrankungen. Da die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs mit der Anzahl der vorangegangenen Episoden positiv korreliert besteht die Notwendigkeit das Auftreten neuer Phasen zu verhindern. Der goldene Standard der Therapie bipolarer Störungen besteht aus einer Kombination von pharmako- psycho- und soziotherapeutischer Interventionen. Manische Episoden mit oder ohne psychotischen Symptome, oder schwere depressive Verstimmungen mit einem ev. Mutismus erfordern den primären Einsatz von pharmakologischen Interventionen. In der Folge wird dann die Bedeutung psychotherapeutischer Interventionen, auf dem Hintergrund einer potenten Pharmakotherapie zu. Mit Fortschreiten der bipolaren Erkrankung nimmt die Episodenhäufigkeit zu und die Dauer des krankheitsfreien Intervalls zwischen den manischen oder depressiven Episoden nimmt ab. Die Pharmakotherapie sollte immer auf eine Remission, das heißt dem Sistieren aller Symptome abzielen (HAMD unter 8; YMRS unter 12). Angstsymptome oder subklinische affektive (leicht depressive oder hypomanische oder kognitive) Symptome die oft als sog. Residualsymptome weiterbestehen, erhöhen die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs. Zudem wurde in den letzten Jahren in denen Daten zur Lebensqualität von bipolaren Patienten erhoben wurden, immer klarer, dass auch subsyndromale Symptome ein Hindernis bei der sozialen Reintegration darstellen.

Da die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs sich direkt proportional zur Anzahl der durchlebten Episoden verhält, ist es unerlässlich neu auftretende Phase zu verhindern. Dazu dienen die sog. Stimmungsstabilisatoren. Manche Stimmungsstabilisatoren kommen auch in der Akuttherapie zum Einsatz. Die Episodendauer bipolarer Erkrankungen ist deutlich kürzer, aber dafür rezidivierender als jene der unipolaren Depression. Die Dauer der Akuttherapie richtet sich nach der Dauer der Episoden. In Anlehnung an das Kupfer’sche Modell der Pharmakotherapie der unipolaren Depression dauert die Akutphase im Rahmen einer bipolaren Störung aber nur 2 Monate. In dieser Phase ist es wichtig eine therapeutische Remission zu erreichen. Es schließt sich bis zum Ende des 6. Monats die sog. Erhaltungsphase an in der das Erreichte stabilisiert und damit erhalten werden soll. Ein Absetzten der Medikation in diesem Zeitraum wäre mit einem Rückfall in dieselbe Episode verbunden. Ab dem 6. Monat spricht man von Rezivprophylaxe oder Phasenprophylaxe. Das Auftreten einer neuerlichen Episode egal welcher affektiver Auslenkung wird hier als Rezidiv bezeichnet. Der Impakt eines Life-events ist hauptsächlich in der ersten Episode evident. Anschließend kann geringer Stress eine depressive oder manische Phase triggern. Bei fortgeschrittener Erkrankung können kurze kleine Trigger vom “normalem Leben” nicht zu unterscheiden sein. Die Geschwindigkeit einer Sensibilisierung erhöht sich mit dem Alter. Umso später im Alter eine manische Symptomatik auftaucht umso höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass diese Episoden somatischer Natur sind. Nach der ersten manischen Episode sollte die pharmakologische Therapie ein Lebenlang durchgeführt werden.

Biologische Interventionen

Lithium

Der Klassiker unter den SST wird in den letzten Jahren immer weniger in der Therapie der bipolaren Störung eingesetzt. Dies ist umso bedauerlicher da die Evidenz der Wirksamkeit von Lithium aufgrund der Verwendung von Lithium als Referenzsubstanz in neuen gut designten randomisierten kontrollierten Studien immer besser wird. 1817 entdeckte Johan Arfwedson (1792-1841) ein neues Alkali-Metall welches von Jacob Berzelius “Lithion” genannte wurde. Als erstes in der Medizin wandte es 1843 Alexander Ure an. 1886 benutzten die Brüder Karl und Fritz Lange Lithium in der Prophylaxe und der Akuttherapie der Depression. John Cade (1912-1980) versuchte eine mögliche pathologische Rolle der Harnsäure in der Manie zu klären. Hierzu führte er Experimente mit Meerschweinchen in der Küche eines Psychiatrischen Spitals in Melbourne durch. Er administrierte Meerschweinchen Lithiumurat und Lithiumcarbonat. Er führte eine Selbstadministration von Lithium-Carbonat zur Testung der Toxizität der Substanz durch. Er war der erste, welcher Lithium an 10 manische Patienten austestete. Er berichtete ebenfalls vom Tod zweier Patienten, welche an Lithiumtoxikämie verstarben, nachdem sie das Medikament über 22 Monate eingenommen hatten. Mogens Schou (1918-2005) etablierte 1954 die Wirksamkeit von Lithium in der antimanischen Akutbehandlung und 1964 implementierte Poul Christian Baastrup (1918-2002) Lithium in der Phasenprophylaxe. Derzeit gibt es gute Evidenz von Lithium in der Therapie der akuten klassischen Manie, als auch in der Phasenprophylaxe bei der Lithium gegen depressive als auch gegen manische Rezidive wirksam ist. In der Akuttherapie ist mit einer langen Wirklatenz von Lithium zu rechnen (6-8 Wochen). Die Behandlung akut manischer Zustandsbilder mit Lithium ist durch Vergleichsstudien mit Valproat, Risperidon und Quetiapin wissenschaftlich gut belegt. Allerdings sprechen auf Lithium besser klassisch-euphorische Zustandsbilder an, als beispielsweise. gemischte Episoden, manische Dysphorie, oder Manie mit psychotischen Symptomen. Ist die Manie leicht ausgeprägt, kann eine Monotherapie mit Lithium, Valproat, Carbamazepin oder einem atypischen Antipsychotikum hinreichend sein. Bei psychomotorischer Erregung kann der Stimmungsstabilisator vorübergehend mit einem Benzodiazepin kombiniert werden, um, falls gewünscht oder notwendig, eine Sedierung zu erreichen. Im Falle einer vorbestehenden Suchtanamnese ist ein sedierenderes Antipsychotikum dem Benzodiazepin vorzuziehen. In der Praxis empfiehlt es sich, bei akuten manischen Episoden mit einer Anfangsdosis von mindestens 900mg Lithium pro Tag zu beginnen. Dieses Vorgehen wird im angloamerikanischen Sprachraum als „loading dose“ bezeichnet. Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Lithium ist eine regelmäßige Überwachung des Serumspiegels von großer Bedeutung. In der Akutbehandlung der Manie werden Lithium-Serumkonzentrationen von 1,0 bis 1,2 mmol/l angestrebt. Bei einem Spiegel oberhalb von 1,2 mmol/l kann es zu Intoxikationserscheinungen kommen. Typische Symptome einer beginnenden Lithiumintoxikation sind: grobschlägiger Tremor, Schwindel, Übelkeit, Durchfall, Sehstörungen, Desorientiertheit und gesteigerte Muskeleigenreflexe (cf Abb 1). Serumspiegel über 2,5 mmol/l führen zu deutlichen neurologischen Störungen, zerebralen Anfällen und kardialen Rhythmusstörungen. Wichtigste Maßnahme bei Verdacht auf eine Intoxikation ist der sofortige Stopp der Medikation, sowie Flüssigkeitszufuhr. Die Indikation für eine Hämodialyse ist anhand des klinischen Zustandsbildes und der Symptomprogredienz zu stellen. Differentialdiagnostisch ist bei unbekannten Patienten mit bipolarem Verlauf die inzipiente Lithiumintoxikation von extrapyramidalen Syndromen abzugrenzen bzw. darf ein Tremor nicht unkritisch als Parkinsonoid gewertet werden, sondern muss an eine inzipienten Lithiumintoxikation gedacht werden. Bei frisch aufgetretenen psychotischen Symptomen im Rahmen der Therapie mit Lithium ist ebenfalls an eine Lithiumintoxikation zu denken. Bei der Behandlung manischer Zustände, die nur teilweise auf Monotherapie ansprechen, mit psychotischen Symptomen einhergehen oder ein schnelleres Ansprechen erforderlich ist, haben add-on Therapien einen grossen Stellenwert. Lithium in Kombination mit Valproat, Risperidon, Quetiapin, oder Ziprasidon wird empfohlen. Die Wirksamkeit der genannten Kombinationen ist mit aktuellen Studien gut belegt. Alternativ zu Lithium kann Valproat empfohlen werden. Plazebokontrollierte Doppelblindstudien haben eine gute antimanische Wirksamkeit von Valproat und eine Gleichwertigkeit dieser Substanz zu Lithium belegt. Bezüglich der Wirksamkeit von Lithium als Monotherapie in der bipolaren Depression steht keine gute Evidenz zur Verfügung. Derzeit gibt es insgesamt 9 doppelblinde Studien welche Lithium versus Placebo untersuchten. Diese suggerieren, dass Lithium, Placebo überlegen ist. Allerdings sind diese Arbeiten methodologisch angreifbar, da acht von diesen neun Studien auf einem cross-over Design beruhen. Zusätzlich wurde das Lithium rasch abgesetzt und könnte so für einen früheren Rückfall in die Manie oder Depression verantwortlich sein. So hat Lithium eine viel schwächere antidepressive Wirkung als Monotherapie in der bipolaren Depression, als die früheren Studien suggeriert haben. Nach Koukopoulos und Maj sind depressive BPII-Patienten sogar therapieresistent auf Lithium. Im Gegenzug wurde eine gute antidepressive Wirksamkeit von Lithium in der Augmentationstherapie mit Antidepressiva berichtet. Hierfür besteht eine robuste Evidenz bei Patienten mit unipolarer als auch mit bipolarer therapieresistenter als auch nicht therapieresistenter Depression. Um endgültige Aussagen über die antidepressive Wirksamkeit von Lithium treffen zu können bräuchte es allerdings Direktvergleiche zwischen Lithium und den verschiedenen neueren AD. Diese gibt es unseres Wissens allerdings derzeit nicht. In der phasenprophylaktischen Monotherapie kann der maximale Benefit sich erst über einen längeren Zeitraum zeigen. Mit der Dauer der Behandlung nehmen die Schwere und die Frequenz der Rezidive ab. Wichtig ist es in dieser Zeit nicht in pharmakologischen Aktionismus zu verfallen und mit einem raschen Wechsel der Medikation die affektive Stabilität zu gefährden. Eine Metaanalyse mit eingeschlossenen kleinen Studien unterschiedlichen Designs zeigte dass Lithium zwar signifikant manische aber keine depressiven Rezidive verhindert. Phasenprophylaktische kontrollierte Daten von Lithium versus Olanzapin bestätigten diesen Befund. Neuere Daten gegen Quetiapin zeigen allerdings, dass Lithium wie Quetiapin auch, Rezidive beider Auslenkungen in die Manie und die Depression verhindern können. Es könnte sein, dass unterschiedliche Populationen in diese Studien eingeschlossen wurden oder unterschiedliche Serumspiegel verwendet wurden. Gute Lithium Responder, dies betrifft ungefähr 1/3 der mit Lithium Behandelten, sind Patienten deren Leben durch Lithium Prophylaxe vollkommen verändert wurde da totale Reduktionen der Symptome über einen Zeitraum von 30 Jahren berichtet wurden. Niedrigere Serumspiegel (≤ 6 mmol/l) könnten besser depressive, als manische Phasen verhindern. Patienten aus bipolaren Subgruppen, wie Patienten mit gemischten Episoden, RC Patienten oder Patienten mit Drogenabusus profitieren weniger von phasenprophylaktischen Wirksamkeit einer Lithiumtherapie als Patienten mit klassisch manischen Symptomen. Add-on Therapien, wie Lithium in Kombination von Olanzapin, CBZ zeigten über die Zeit deutlich weniger Rezidive, als Monotherapien mit den entsprechenden Substanzen. Für ältere Patienten oder bei Kombinationen können auch niedrigere Spiegel verwendet werden. Bei der Lithium Langzeittherapie sei es als Mono- oder add-on Therapie stellt sich insbesondere auch die Frage nach Nebenwirkungen. Wegen des möglichen Auftretens einer renalen Dysfunktion sowie eines Hypothyreoidismus empfiehlt es sich, vor einer geplanten Lithiumbehandlung die Kreatinin-Clearance und Schilddrüsenwerte zu kontrollieren. In den ersten sechs Monaten sollte die Kontrolle in dreimonatigen Abständen erfolgen, danach in jährlichen Intervallen (cf Abb). Üblicherweise wird unter den Schilddrüsenparametern nur mehr der basale TSH-Wert jährlich bestimmt. Die Frage der Nephrotoxizität von Lithium wurde zum ersten Mal in den Siebzigern nach einem Bericht über Abnormalität bei Biopsie bei Patienten mit Lithium. Es wurden weitere histologische Abnormitäten berichtet wie tubuloinstestitielle Nephritis oder globale Glomurosklerose aber es wurde angenommen, dass diese Veränderungen keinen signifikanten Effekt auf die renale Ausscheidung hätten. In den letzten 20 Jahren kamen immer mehr Berichte welche von sog. „kreeping kreatinin“ d.h. langsam sich erhöhenden Kreatinin-Werten und renaler Insuffizienz berichteten. Prognostisch ungünstige Faktoren scheinen die absolute Dauer der Lithium-Gabe zu sein. Ebenfalls scheinen Lithium Intoxikationen zu einem ungünstigen Verlauf bei zu tragen. Hierbei weiß man aber nicht, ob die Lithiumintoxikationen auf dem Hintergrund einer bereits durch Lithium vorgeschädigten Niere stattfinden oder ob die Nierenschädigung durch die Intoxikation erst induziert wird. Kreatininerhöhungen sind reversibel nach Ausschleichen der Substanz. Die Wahrscheinlichkeit erhöhte Kreatininwerte wieder zu Normwerten zurückführen zu können ist höher wenn die Kreatinin-Clearance noch über 40 ml/Min bewegt. Es besteht wahrscheinlich ein point of no return bei dem die renale Fibrose fortschreitet auch wenn die Noxe nicht mehr präsent ist. Da die Kreatinin-Clearance im Vergleich zur Serum Kreatinin Bestimmung der adäquatere Test ist sollte alle 6 Monate ein solcher Test durchgeführt werden. Andere Nebenwirkungen sind hämotologischer, kardiovaskulärer, gastrointestinaler, hämatologischer und dermatologischer Natur (cf Abb).

Antiepileptika bei der Therapie der bipolaren Störung

Antikonvulsiva werden in der Psychiatrie breitest, z.B. bei Alkohol und Benzodiazepin Entzugssymptomatik, bei Panik und Angsterkrankungen, bei Demenz, Schizophrenie bei Schmerzsyndromen und bei Persönlichkeitsstörungen eingesetzt. Beginnend in den 80-er Jahren mit Carbamazepin und Valproat haben sich verschiedene Antiepileptika als eine Behandlungsoption bei bipolaren Störungen etabliert. Sie können in der Langzeitbehandlung sowohl eine Alternative zu Lithium darstellen, als auch in der Akutbehandlung der Manie zu klassischen und modernen Antipsychotika. Allein in der Akutbehandlung bipolarer Depressionen konnten sie bisher keine überzeugenden Ergebnisse zeigen. Nicht jedes Antiepileptikum ist jedoch auch gleichzeitig ein SST. Auch innerhalb der bei bipolaren Störungen eingesetzten Antiepileptika zeigen sich deutlich Unterschiede in Wirksamkeit und Nebenwirksamkeitsprofil. Dennoch sind Kombinationstherapien mit mehreren Antiepileptika bei bipolaren Störungen, im Unterschied zu Epilepsie-Behandlung, eher selten. Häufiger hingegen sind Kombinationen mit Lithium, Antidepressiva und Antipsychotika. Derzeit haben die Indikation und / oder eine gute Evidenz Valproat, Carbamazepin und Lamotrigin. Aber auch Phenytoin, Oxcarbazepin, Levetiracetam, Topiramat, Zonisamid und Gabapentin können bei speziellen Patienten von klinischer Bedeutsamkeit sein. Außer bei Lithium ist die Bestimmung von Serumspiegeln bei den neueren Stimmungsstabilisatoren für die psychiatrische Indikation erst festzulegen, da „Normbereiche“ von Antiepileptika für die Diagnose Epilepsie definiert sind und sich somit lediglich als Richtwert unter Toleranzaspekten für psychiatrische Indikationen eignen.

Als Valproat wird das Salz der Valproinsäure (VLP) bezeichnet. Dieser Text verwendet Valproat als gemeinsamen generischen Namen für unterschiedliche Zubereitungen welche in der BPE untersucht wurden. Es handelt sich um Valproinsäure, Natrium Valproat, Divalproat, Divalproex und Valpromid. Obschon die Verträglichkeit bei retardierter Formulierung verbessert ist, ist durch diese schmale Differenz es nicht gerechtfertigt die Derivate der Valproinsäure als unterschiedliche Medikamente zu führen. Valproat ist jenes Medikament, welches von allen anderen Medikamenten den größten Einfluss auf die Therapiestrategien für bipolare Erkrankungen der letzten Jahrzehnte mit sich gebracht hat. Im Jahr 1995 wurde Valproat in der Therapie der Manie in den U.S.A. zugelassen. Seitdem hat es Lithium als primär angewandten Stimmungsstabilisator als Monotherapie (bei ca. einem Drittel der Patienten), oder in Kombination mit anderen SST, abgelöst. Sämtliche Studien wurden streng randomisiert, prospektiv, plazebo-kontrolliert durchgeführt, so dass diese weniger heterogen sind als Lithiumstudien, deren Studiendesigns nicht unwesentlich zu den Unklarheiten der Anwendung von Lithium beigetragen haben. VLP wird heute als Medikament der ersten Wahl in der Therapie der akuten Manie angesehen. Die antimanische Aktivität von VLP wurde zuerst 1966 bei der Anwendung von Valpromid berichtet. Seit dem wurde Valproat in der Phasenprophylaxe der bipolaren Störung in Europa eingesetzt. Basierend auf der Hypothese, dass eine Manie bedingt ist durch eine Reduktion der inhibitorischen GABA Neuronen, wurde angenommen, dass das GABA-erge Valproat therapeutische Wirksamkeit bei Manie haben könnte. Die Überlegenheit gegenüber Placebo konnte in mehreren doppelblind kontrollierten Monotherapie und add-on Studien gezeigt werden. In Vergleichsstudien zeigte VPS gleich große Wirksamkeit wie Lithium, Haloperidol aber versus Olanzapin. Im Vergleich zu Carbamazepin hat Valproat insgesamt eine bessere Wirksamkeit in der akuten Manie. Wenn Valproat und Lithium die gleich guten Responsraten bei manischen Patienten ohne jegliche Symptome einer Depression zeigen, so reagieren Patienten mit gemischter Manie, besser auf Valproat als auf Lithium. In einer randomisierten, aber unverblindeten Studie konnte die Wirksamkeit von Valproat bei der akuten psychotischen Manie belegt werden. Bei akuten manischen Episoden ist ein schnelles Aufsättigen von VLP („loading dose“) bis 20 mg/kg Körpergewicht am Tag notwendig. Wegen der großen therapeutischen Breite ist jedoch individuell eine noch höhere Dosierung möglich. Bei nicht- complianten Patienten kann die intravenöse Gabe günstig sein. Für die Langzeitgabe ist wegen der besseren Verträglichkeit jedoch eine orale, magensaftresistente oder eine retardierte Form zu empfehlen. VLP zeigt im Vergleich zu Lithium erhöhte Wirksamkeit bei gemischten Episoden. Für VLP sollte ein Spiegel im Serum von 75-120 microg/ml angepeilt werden. In der bipolaren Depression konnten mehrere schmale plazebokontrollierte Studien einen antidepressiven Effekt zeigen. Aber diesen Studien mangelt es an konfirmatorischen großen doppelblinden randomisierten Studien. Auf diesen kleinen Studien aufbauend, zeigten zwei rezente Metaanalysen dementsprechend auch antidepressive Effekte. Die wissenschaftliche Evidenz von Metaanalysen, welche auf unterpowerten Studien aufbauen, ist allerdings sehr gering, so dass Valproat derzeit nicht als Therapie der bipolaren Depression empfohlen werden kann. Die einzige große randomisierte Phasenprophylaxe-Studie, in welcher VPA versus Placebo und Lithium getestet wurde, konnte weder eine Wirksamkeit für Valproat oder Lithium im primären Outcome Kriterium, Zeit bis zu einem Rezidiv egal welcher Auslenkung, zeigen. Bei den sekundären Outcome Kriterien allerdings konnte gezeigt werden, dass Valproat signifikant besser als Placebo depressive Rezidive verhindert. Patienten, welche in der akuten Episode auf VPS respondierten, zeigten eine bessere Wirksamkeit bei Erhaltungstherapie mit VPA im Vergleich zu Lithium oder Plazebo. Eine Metaanalyse, welche diese Studie mit anderen kleineren Studien inkludierte, konnte eine Wirksamkeit zur Verhinderung depressiver Episoden zeigen. Die Nebenwirkungen von Valproat sind gastrointestinale Beschwerden und neurologische Symptome (cf Abb:3). Eine rezentere Arbeit berichtet von einem erhöhten relativen Risiko von 7,5 zuungunsten von Valproat im Vergleich zu anderen Stimmungsstabilisatoren. Teratogenität in Form von Neuralrohrdeffekten beim Gebrauch im ersten Trimester, kongenitale Herzfehlbildungen, digitale Anomalien und kraniofaziale Dysmorphien wurden berichtet. Aufgrund der Tatsache dass viele Schwangerschaften nicht geplant „passieren“ und diese erst nach mehreren Wochen konstatiert werden, einem Zeitpunkt bei dem die teratogene Phase schon abgeschlossen ist, soll VLP bei potentiell Gebährenden nicht implementiert werden.
Zwei kontrollierte Studien von Lamotrigin (LTG) in der Therapie der akuten Manie waren negativ. Insofern gibt es keine Evidenz von LTG in der Therapie der akuten Manie. Insofern raten auch Guidelines von davon ab, Lamotrigin in Kombination mit einem AD als Switch-Prophylaxe einzusetzen, da LTG kaum antimanische Wirksamkeit zeigt. Akute antidepressive Effekte konnten zwar in einer Metaanalyse nachgewiesen werden, doch von den fünf eingeschlossenen Studien zeigte nur eine einen positiven Effekt beim sekundären Outcome Parameter, wohingegen in vier Studien keine Separierung von Placebo gelang. Allerdings zeigt eine rezente add-on Studie von LTG zu Lithium einen antidepressiven Effekt. In einer direkten aber nicht genügend gepowerten Studie, bei der Lamotrigin mit Citalopram verglichen wurde, konnte eine gleiche antidepressive Wirksamkeit dokumentiert werden. LTG ist aber weniger wirksam als Tranylcypromin, einem nicht reversiblen MAO-Hemmer. LTG war ebenfalls weniger wirksam als die Olanzapin- Fluoxetin Kombination, aber schien besser verträglich und sicherer in der Anwendung bezüglich des metabolischen Profils. Schlussfolgernd kann gesagt werden, dass LTG zwar leichte antidepressive Effekte zeigte, dass es aber, nicht zuletzt auch aufgrund der notwendigen langwierigen Auftritration, nur als Medikament der 2. Wahl oder als add-on Therapie in der Behandlung der bipolaren Depression anzusehen ist. Im Vergleich zu Carbamazepin und Valproat hat LTG seinen größten Nutzen in der Prophylaxe bipolarer depressiver Rezidive zu zeigen. Zwei doppelblind randomisierte phasenprophylaktische Studien über 18 Monate zeigten eine phasenprophylaktische Wirksamkeit von LTG im Vergleich zu Placebo bei BPI-Patienten. Lithium und LTG waren Placebo überlegen. Lamotrigin war wirksamer in der Prophylaxe depressiver Episoden, wobei Lithium besser in der Prophylaxe manischer Episoden. Ob in der Phasenprophylaxe 200 mg/d ausreichend oder ob eine bessere Wirksamkeit mit 400 mg erreicht werden können bleibt, aufgrund fehlender Daten, spekulativ. Die Nebenwirkungen von LTG sind im Allgemeinen benigne. Lamotrigin, im Gegensatz zu vielen anderen Antiepileptika, macht nicht müde und die Konzentrationsfähigkeit bleibt erhalten, Lamotrigin muss sehr langsam aufdosiert werden, damit keine allergischen Hautreaktionen auftreten können. In der Regel sind diese harmlos und vergehen rasch nach dem Absetzen des Medikaments. Allerdings gibt es auch Berichte über schwerere Hautreaktionen bis hin zum Stevens-Johnson Syndrom mit potentiell tödlichem Verlauf (cf Abb:3) . Diese sind aber seltener geworden, nachdem die genauen Titrationsvorschriften beachtet werden. Üblicherweise beginnt man in der Monotherapie, beim normalgewichtigen Erwachsenen, mit 25 mg/Tag in den ersten 2 Wochen. Danach wird auf 50 mg/Tag für weitere 2 Wochen gesteigert, um anschließend alle 2 Wochen um 25-50 mg zu erhöhen. Trotzdem muss von einer Wahrscheinlichkeit von 0,3-1% von im Krankenhaus zu behandelnden Hautreaktionen ausgehen. Bei Kombinationstherapie mit einem enzyminduzierenden Medikament (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) kann man doppelte Dosen geben; ab 200 mg/Tag kann in 100 mg-Schritten erhöht werden. Wenn gleichzeitig VLP gegeben wird, muss langsamer vorgegangen werden. Hier gibt man 12,5 mg/Tag in den ersten 2 Wochen, danach für 2 Wochen 25 mg/Tag. Anschließend kann alle 2 Wochen um 25 mg erhöht werden bis 100 mg erreicht sind; danach kann alle 2 Wochen um 25-50 mg/Tag erhöht werden. Seltene Nebenwirkungen sind Schwindel, Doppelbilder, Verhaltensstörungen (insbesondere Aggressivität) und Schlafstörungen.
Seit Mitte der 80-er Jahre ist Carbamazepin in verschiedenen europäischen Ländern als Ausweichsubstanz für Lithium bei bipolaren Patienten zugelassen, sofern diese auf Lithium nicht hinreichend ansprechen oder deutliche Nebenwirkungen aufweisen. CBZ zeigt gute antimanischen Effekte. In der akuten Manie konnten mehrere Vergleichsstudien mit Lithium, Valproat und Antipsychotika der ersten Generation einen antimanischen Effekt nachweisen. Die Studien zeigten, dass CBZ gleich gut antimanisch wirksam war wie die Vergleichssubstanzen, mit einer wahrscheinlich weniger rasch eintretenden Response als bei Neuroleptika und Valproat, aber einer leicht schnelleren Eintritt der Wirksamkeit als bei Lithium. Wirksamkeit konnte CBZ nicht nur bei Lithium-refraktären Patienten, sondern auch bei rapid cycling-Patienten, zeigen. Die Dosierung von Carbamazepin ist individuell sehr unterschiedlich, wobei die orale Tagesdosis in der Regel zwischen 600 und 1800mg liegt. Die akute antidepressive Wirksamkeit von CBZ wird als höchstens mild bis moderat eingestuft. Eine nicht allzu stringente Evidenz zeigt auch phasenprophylaktische Eigenschaften. Wenn man die prohylaktische Wirksamkeit von CBZ mit Lithium vergleicht, zeigen Studien eine Überlegenheit von Lithium. Allerdings schien CBZ die bessere Alternative für atypische Manifestationen der bipolaren Erkrankung, wie Rapid Cycling Verläufe, frequente Rezidive von dysphorischer oder psychotischer Manie, oder anderen komorbiden psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen. Bei Rapid Cycling Patienten mit insuffizienter Response auf Lithium kann die add- on Therapie mit CBZ ein erhöhte phasenprophylaktische Wirksamkeit zeigen. Ein Review konnte auch eine zusätzliche Wirksamkeit einer add- on Therapie mit Lithium und CBZ im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien bei BPI Patienten zeigen. Carbamazepin ist somit eine wirksame Therapie-Alternative in der Akutbehandlung der Manie, was durch entsprechend plazebokontrollierte Studien jüngeren Datums unterstrichen wird. In der Langzeitbehandlung jedoch ist es dem Lithium unterlegen und, von Ausnahmefällen abgesehen, eher als Medikament der 3. Wahl oder in Kombination mit Lithium oder anderen SST zu sehen. Bei der Kombination mit anderen Medikamenten muss jedoch auf die Interaktion auf der Ebene des Cytochroms P 450 2D6 sowie 3A4 geachtet werden, was neben anderen Antiepileptika auch verschiedene Antidepressiva und Antipsychotika betrifft. In der Kombination mit Valproat kann die Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung zu Spiegelverschiebungen führen. Aus diesem Grunde ist ein zunehmender Trend zu beobachten, in Kombinationstherapien trotz Ermangelung eines eindeutigen wissenschaftlichen Beweises der Wirksamkeit Oxcarbazepin dem Carbamazepin vorzuziehen. Carbamazepin kann eine Alternative für Patienten sein, welche Gewichtsprobleme haben, oder welche nicht auf andere Medikamente ansprechen. Häufige Nebenwirkungen von Carbamazepin sind Schwindel und Müdigkeit. Die therapeutische Breite ist eher schmal und bei Spiegeln oberhalb von 12 mg/l fällt häufig eine Kleinhirn-Symptomatik mit Schwindel und Doppelbildern auf. Allergische und dermatologische Komplikationen bis zur Agranulozytose können auftreten.

Mehrere andere Antiepileptika wurden in der Wirksamkeit der bipolaren Erkrankung untersucht. Keine der jetzt aufgeführten Substanzen im Vergleich zu den oben zitierten, erlauben aber die Schlußfolgerung dass Wirksamkeit und Tolerabilität die gleichen sind.
Phenytoin konnte antimanische und phasenprophylaktische Wirksamkeit, aber keine antidepressive Wirksamkeit in randomisierten placebokontrollierten Studien zeigen. Dies wurde als die ursächliche Involviertheit von Natriumkanal Dysregultationen in der Manie interpretiert. Allerdings können andere Mechanismen wie antiglukokortikoide Wirkungen als Möglichkeit herangezogen werden. Das Nebenwirkungsprofil von Phenytoin, speziell kognitive Nebenwirkungen und zerebelläre Atrophie lassen Phenytoin als Medikation von subalteren Wert in der Behandlung bipolaren Erkankung erscheinen. Die Wirksamkeit von Oxcarbazepin in der Therapie der bipolaren Erkankung ist nicht überzeugend. Ein rezentes Review von sehr kleinen nicht ausreichend gepowerten und nicht placebo kontrollierten Studien kam zur Konklusion, dass es in der Therapie der Manie wirksam sei. Eine konklusive wissenschaftliche Evidenz ist allerdings ausständig. Eine randomisierte kontrollierte Studie bei adoleszenten manischen Patienten konnte keine Separierung von Placebo erreichen. Zur Behandlung einer akuten bipolaren Depression oder der Anwendung von Oxcarbazepin in der Phasenprophylaxe gibt es keine wissenschaftliche Evidenz. Oxcarbazepin wird im Durchschnitt um 50 Prozent höher dosiert als CBZ. Gabapentin wurde aufgrund der GABA Hypothese der bipolaren Erkankung getestet. Allerdings konnten zwei add-on Studien in der akuten Manie keine antimanische Wirksamkeit zeigen. In einer Studie war Gabapentin sogar schelchter als Placebo. In der Therapie der bipolaren Depression zeigen zwei offene Augmentationsstudien eine Wirksamkeit. In der phasenprophylaktischen Anwendung zeigt eine randomisierte kontrollierte Arbeit von Gabapentin als add-on zu Valproat Lithium, Carbamazepin oder eine signifikante Wirksamkeit bei einigen Patienten über ein Jahr. Aber auch hier sind Replikationsstudien notwendig. Für die akute antimanische Wirksamkeit von Levetiracetam sprechen einige offene Studien. Kontrollierte Evidenz fehlt allerdings. Bei depressiven Patienten konnte eine 31%ige Remissionsrate in einer acht Wochen dauernden offenen Studie bei der ad on Gabe von Levetiracetam gezeigt werden. Tiagabin, Retigabin und Pregabalin scheinen in der Therapie der bipolaren Erkankung keine Effekte zu besitzen. Topiramat zeigte positive Ergebnisse in Pilotstudien. Allerdings konnten fünf doppelblind randomisierte studien keine akute antimanische Wirksamkeit zeigen. Eine singel blinde Vergleichsstudie mit Bupropion zeigt leicht antidepressive Wirksamkeit in der bipolaren Depression. Zonisamid konnte gute antimanische und antidepressive Effekte in offenen studien zeigen. Zonisamad und Topiramat könnten Optionen als ad on Behandlung bei Patienten darstellen, welche eine massive Gewichtszunahme mit den etablierten Stimmungsstabilisatoren zeigen. Vigabatrin, ein anderer spezifischer GABA erges Antiepileptikum steht im Verdacht affektive und psychotische Symptome bei epileptischen Patienten zu induzieren. Bei Antiepileptika der dritten Generation (cf Abb:4) gibt es zwanzig neuere Wirkstoffe. Diese wurden von Pharmafirmen bereits in der Therapie der Epilepsie registriert. All diese Medikamente basieren zum Beispiel auf chemischen und / oder strukturellen Veränderungen schon bekannter Antiepileptika. Dies wird unternommen um die Wirksamkeit zu steigern, respektive um die Nebenwirkungen zu minimalisieren. Die zweite Methode basiert auf dem Screening chemischer Substanzen bei invivo und invitro experimentellen Modellen der Epilepsie. Die dritte Methode ist assoziiert mit pathologischen Prozessen, welche der Epilepsieaktivität im Gehirn zugrunde liegt. Einige Substanzen, welche selektiv exzitatorische Aminosäuren (Glutamat) inhibieren, oder die Neurotransmission inhibitorischer Substanzen wie GABA erhöhen, könnten potentielle Antiepileptika respektive Stimmungsstabilisierer sein.

Antipsychotika in der Therapie der bipolaren Störung

Die Anwendung von Antipsychotika in der Therapie der bipolaren Störung steigt stetig. Interessant dabei ist, dass die meisten der behandelten Patienten bis vor wenigen Jahren klassische Neuroleptika erhielten. Die Wirksamkeit klassischer Neuroleptika, beispielsweise Haloperidol, in der Akutphase der Manie ist bewiesen. Nicht kontrollierte Daten haben gezeigt, dass sie nicht phasenprophylaktisch im Sinn einer Verhinderung depressiver Episoden wirksam sind. Zusätzlich sind sie mit einem hohen Risiko für extrapyramidale Störungen behaftet, wobei auch an die Möglichkeit des Auftretens von Spätdyskinesien zu denken ist. Nicht kontrollierte Daten sprechen voneiner im Vergleich zu schizophrenen Patienten deutlich erhöhten rate an EPS. Im Vergleich zu den neuen Antipsychotika verringern klassische Neuroleptika die Compliance. Die Frage ob klassische Neuroleptika depressiogen wirken ist nach wie vor nicht schlüssig zu beantworten. Im Gegensatz zu den klassischen Neuroleptika, wurden erstmals Berichte über die antidepressive Wirksamkeit der neueren Antipsychotika in der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie berichtet. Die ersten Berichte über die antimanische und prophylaktische Wirksamkeit von neueren Antipsychotika (NAP), bezogen sich auf das Clozapin. Bald folgten Studien zu Risperidon und Olanzapin. Antipsychotika der zweiten und dritten Generation zeigen gute akute antimanische Effekte. Eine gute antimanische Wirksamkeit von Clozapin ist zwar dokumentiert, jedoch sollte der Einsatz auf Grund der potenziell lebensbedrohlichen idiosynkratischen hämatopoetischen Nebenwirkung auf therapierefraktäre Verläufe beschränkt bleiben und Clozapin nur zur Anwendung kommen, wenn keine gleichzeitige Therapie mit Carbamazepin vorliegt. Negative Wechselwirkungen von Clozapin und Carbamazepin auf die Blutbildung sin beschrieben. Es besteht eine Kontraindikation für die Kombination von Clozapin und parenteraler Verabreichung von Benzodiazepinen, da negative Auswirkungen auf Atem-Kreislauffunktionen beschrieben wurden. Liegen schwerste therapierefraktäre Verläufe vor, sollte in jedem Fall auch die Möglichkeit einer Elektrokrampftherapie (EKT) erwogen werden. Auch wenn ausreichend kontrollierte Daten nur zu Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Aripiprazol, Ziprasidon und Asenapin vorliegen, handelt es sich bei der antimanischen Wirksamkeit der NAP um einen Klasseneffekt. Ein rasches Ansprechen macht sie anderen Substanzen, wie Lithium Carbamazepin oder Valproat überlegen. NAP, als Monotherapie oder in Kombination mit STT bei schwierig zu behandelnden Patientengruppen wie gemischte Manie oder bei RC-Patienten haben sich bewährt. Add-on Therapien eines NAP mit einem SST haben signifikant bessere antimanische Resultate gezeigt als die entsprechende Monotherapie. Dass eine Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie einen rascheren Eintritt der Euthymie bewirken könnte, gehört zu den psychiatrischen Mythen. Zur Therapie der psychotischen Manie gibt es kontrollierte Evidenz für Aripiprazol, Olanzapin, Quetiapin und Risperidon und für Clozapin und Ziprasidon in offenen Studien. Die akute antidepressive Wirksamkeit von NAP wurde meist in Studien welche zur Erfassung antimanischer Effekte designt wurden, als sekundäres und nicht als primäres Outcome-Kriterium erhoben. Ergebnissen, die auf sekundären Outcome Kriterien beruhen beinhalten eine hohe Zufallswahrscheinlichkeit und können statistisch nicht ident wie Ergebnisse aus primären Outcome Kriterien bewertet werden. Die antidepressive Wirksamkeit der NAP ist kein Klasseneffekt. So gewährleistet im Vergleich zu Olanzapin und Risperidon, Quetiapin eine eindeutig bessere akute antidepressive Wirksamkeit. Ein deutlicher Nachteil der derzeit vorliegenden Studien besteht in der Tatsache, dass fast alle Studien, außer bei Quetiapin und Risperidon, ausschließlich Patienten mit einer BP-I Störung untersucht wurden. Bei Patienten, mit einer BP-II Erkrankungen sind die depressiven Symptome noch prominenter als bei BP-I-Patienten und sind im Ausmaß von über 50% der Zeit vorhanden. Für die Phasenprophylaxe liegen derzeit kontrollierte Daten für Monotherapie mittels Olanzapin, Aripiprazol, und Quetiapin, Risperidon-Depot, vor. Alle NAP der zweiten oder dritten Generation verhindern signifikant versus Plazebo, manische Rezidive, respektiv verlängern, im Vergleich zu Plazebo, signifikant die Zeit bis zum Auftritt eines manischen Rezidivs. Als einziges NAP verhindert Quetiapin zusätzlich signifikant depressive Rezidive. Patienten mit Quetiapin plus Lithium oder Valproat add-on Therapie zeigten nach zwei Jahren eine signifikante Reduktion eines Rezidivrisikos im Zeit bis Rezidivparameter im Vergleich zu Placebo plus Lithium oder Valproat. Es gilt das gleiche wie in der Akuttherapie der Manie, dass add-on Therapien, wie Quetiapin oder Olanzapin plus einem SST oder die Kombinationstherapie von zwei SST die Zeit bis zum Auftreten eines affektiven Rezidivs signifikant verlängern. Bei langjähriger Verwendung von Antipsychotika ist auf metabolische Nebenwirkungen, wie Adipositas, Dyslipidämie, Diabetes mellitus, zu achten. Clozapin und Olanzapin scheinen in Hinsicht auf Induktion von Gewichtszunahme an erster Stelle zu stehen. Quetiapin und Risperidon scheinen eine Mittelposition zu belegen und Ziprasidon sowie Aripiprazol scheinen die geringste Gewichtszunahme zu induzieren.

Psychotherapeutische Interventionen

Da bei allen affektiven Erkrankungen oft eine dysfunktionale Beziehungsgestaltung sind psychotherapeutische Interventionen zusätzlich zu anderen therapeutischen Bemühungen angezeigt. Unter den bipolaren Patienten sind viele mit narzistischer oder ängstlich-unsicherer Persönlichkeitsstruktur, ohne vielleicht gleich die Definition einer Persönlichkeitsstörung zu erreichen. Narzistisch Strukturierte erleben ihre Krankheit oft, als sehr kränkend und können diese dann nicht gut in ihr Leben integrieren und ihr Leben danach ausrichten und gestalten. Resultat sind viele Rezidive bei mangelnder Komplianz. Ängstlich-vermeidend oder dependent Strukturierte mit einem Individuations- vs. Abhängigkeitskonflikt haben öfters Probleme mit einem vertrauensvollen Sicheinlassen, therapeutische Settings eingeschlossen. Aus dem Verständnis des bio-psycho-sozialen Konzeptes psychischer Störungen wurden in den letzten Jahren Anstrengungen unternommen, parallel zur Psychopharmakotherapie auch psychotherapeutische Verfahren anzubieten und systematisch zu untersuchen. Die klinische Wirksamkeit psychotherapeutischer Programme wurde im Rahmen von kontrollierten randomisierten Studien untersucht. Es sind dies kognitiv-verhaltenstherapeutische Interventionen (CBT), Psychoedukations-Programme, eine modifizierte Form der Interpersonellen Psychotherapie (IPSRT) oder familien-fokussierte Formen der Psychotherapie (FFT). Psychoedukative Gruppen können durch Vermittlung von Wissen über die Erkrankung helfen eine verbesserte Medikamenten-Adhärenz herbeizuführen. In diesem Rahmen hat es sich als günstig erwiesen die Zykluslänge sowie Qualität und Quantität der Stimmungsschwankung mittels eines Stimmungskalenders zu erfassen. Auslösende Momente welche simultan erfasst werden können Hinweise auf zukünftig zu vermeidende Situationen oder Reaktionen auf solche Situationen geben. Die gleichzeitig erhobene Medikation erlaubt dem Patienten selber festzustellen welche Art der Medikation mit welcher Dosis zu einer Besserung der Stimmung geführt hat. Trotz aller Bemühungen lehrt die klinische Erfahrung, dass viele Patienten erst mehrere Episoden erleiden müssen, bis sich die Adhärenz erhöht. Allgemein wird unter Psychoedukation die zielorientierte und strukturierte Vermittlung präventiv relevanter Informationen von Professionellen an die Betroffenen, kombiniert mit den psychotherapeutischen Wirkfaktoren einer Gruppentherapie verstanden. Fokussiert man die psychoedukativen Guppen mehr auf Edukation (z. B. Vermittlung von Informationswissen: Krankheitsbezogene Informationen über Rhythmus, Frühzeichen, Stressbewältigungsstrategien, Medikamentöse Aufklärung; Problembewältigungs-perspektive) und die CBT- Gruppen mehr auf individuelle und gruppendynamische Aspekte (Klärungs-und Beziehungsperspektive) so können beide Formen sich ergänzen. Besonders die manualisierten, psychoedukativen Gruppeninterventionen werden als eine Form störungsspezifischer Verhaltentherapie betrachtet. So sollen die Patienten lernen Frühsymptome ihrer Krankheit zu erkennen und durch rasche Maßnahmen, wie zum Beispiel Terminvereinbarung beim Arzt oder gezielte Medikamenteneinnahme, die Erkrankung günstig zu beeinflussen. Dieses Vorgehen hat sich in der Manieprophylaxe besonders bewährt, jedoch nicht in der Rückfallprophylaxe der bipolaren Depression. Die Kognitiv behaviorale Therapie (CBT) hilft dem Patienten jene angelernten dysfunktionalen Kognitionen und Verhalten zu ändern, welche die bipolare Erkrankung unterhalten, oder einer Heilung im Weg stehen. Daten über 18 Monate wurden 2005 publiziert. Allerdings zeigten die Resultate, dass kognitive Therapie keinen signifikanten Effekt in der Rückfallreduktion über 18 Monate erbrachte. Beim Vergleich zu 2 Einjahres-Studien welche positive Resultate zeigten, könnte man annehmen, dass CBT zwar kurzfristig Effekte zeigt, dass aber eine längerfristige Wirkung abhandenkommt. Es stellt sich die Frage nach der Dauer solcher CBT-Interventionen. Könnten Boostersitzungen, d.h Auffrisch-Sitzungen hilfreich sein? Hierzu gibt es noch zuwenig an Evidenz als dass man eine Empfehlung aussprechen könnte. Da affektive Erkrankungen auch als Dysfunktionalität von Beziehungen verstanden werden können, fokussieren einige Therapieformen hierauf. Die Interpersonelle Psychotherapie (IPT) kombiniert Methoden und Verfahren aus verschiedenen Therapieschulen. Sie setzt sich aus Elementen der tiefenpsychologischen Psychotherapie, der kognitiven Verhaltenstherapie und der Gesprächspsychotherapie zusammen. Entscheidend in der Behandlung sind psychosoziale und zwischenmenschliche Erfahrungen des Patienten. Die Interpersonelle Psychotherapie der Depression modifizierte diesen Ansatz etwas indem sie den Einfluss der frühkindlichen Entwicklung nicht in die therapeutische Arbeit einbezieht, sondern sich auf das therapeutische Arbeiten an den Beziehungen im Hier und Jetzt konzentriert. Dabei wird angenommen, dass sich frühere zwischenmenschliche und psychische Erfahrungen des Patienten im aktuellen Verhalten zeigen. Eine Erweiterung erfuhr die IPT durch Ergänzung mit der sogenannten sozialen Rhythmus Therapie (IPSRT). In der IPTRS wird versuchet den Patienten die Bedeutung der Aufrechterhaltung sozialer Rhythmen für die Erhaltung ihrer Gesundheit nahe zu bringen und fokussiert auf die Stabilisierung der zirkadianen sozialen Abläufe und versucht dabei Schlüsselprobleme interpersoneller Konflikte zu lösen. So soll der Patient erfahren, dass ein gezielter Tagesablauf und eine Berücksichtigung bzw. Vermeidung von Rückfallrisiken (z.B. Schlafmangel) zu einer Destabilisierung der bipolaren Erkrankung führen. Aus einem systemischen Verständnis heraus versucht die Familien-fokussierte Therapie (FFT), hohe Levels an Stress und Konflikte in Familien von bipolaren Patienten zu reduzieren, um so den Umgang und den Verlauf der Erkrankung günstig zu beeinflussen. Das prädiktive Konzept der „Expressed Emotion” (EE) selbst resultiert aus dem Wissen, dass die Bipolare Erkrankung bei Patienten aus Familien mit hoher EE, einen symptomatischeren Verlauf nimmt, wie im Vergleich zu Patienten aus Familien mit niedrigen EE. Die Familien fokussierte Therapie (FFT) erfuhr eine Ergänzung durch individuelle Sitzungen interpersoneller- und sozialer Rhythmus-Therapie (IPSRT) und wurde als IFFT in einer offenen Studie untersucht. Die Resultate in einem Jahres Follow-up waren positiv. So boten nach 1 Jahr Follow-up die derart Behandelten längere Intervalle zum Rezidiv, sowie weniger hohe Depressionswerte im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bis zum heutigen Zeitpunkt liegen kaum Daten über emotionale, soziale und psychische Belastungen der Verwandten oder Freunde von Patienten mit bipolarer Erkrankung vor. Bis zu 93% dieser Gruppe sind moderat bis höhergradig belastet, wenn der bipolare Patient stationär oder teilstationär aufgenommen wird. 70% der Angehörigen dieser Gruppe berichten solche Belastungen sogar noch 15 Monaten nach Aufnahme. Höhere Belastungen bei Aufnahme des Patienten korrelierten positiv mit erhöhten Depressionsraten sowie einer höheren Inanspruchnahme sozialer Einrichtungen von Seiten der Verwandten oder Freunde der betreffenden bipolaren Patienten. Zusammenfassend sollte hervorgehoben werden, dass es derzeit keine Hinweise auf eine methodenspezifisch bessere Wirksamkeit gibt. Die Interventionen sind besser wirksam, wenn die Patienten bei Beginn eine Euthymie aufweisen und verhindern eher manische als depressive Episoden. Bei vielen der Kombinations-Studien (Medikation plus Psychotherapie) wurden bessere Ergebnisse im Sinne von weniger Episoden, längere Zeiten bis zum Rezidiv, höhere Antidepressiva-Adhärenz, und allgemein eine verbesserte Lebensqualität im Vergleich zu den rein pharmakologischen Interventionen zur Darstellung gebracht. Daher gilt die Kombination aus Psycho- und Pharmakotherapie derzeit als therapeutischer Standard in der Therapie der Bipolaren Erkrankung. Weitere Forschung sollte sich auf die Untersuchung der Wirksamkeit anderer psychotherapeutischer Interventionen, wie beispielsweise, Psychodrama, oder psychodynamische Verfahren konzentrieren. Wenig Wissen besteht derzeit über eine optimale Kombination von biologischen und psychotherapeutischen Interventionen vor. Prädikatoren zum Ansprechen sowohl auf psychopharmakologische als auch auf psychotherapeutische Verfahren wären wichtig damit wir in Zukunft wissen welche Patienten von welchen Therapien profitieren können.

Behandlungsalgorithmen

Management der akuten manischen Episode

Allgemeines
Um negative Konsequenzen der Manie zu reduzieren, sollte der Behandler mit dem Patienten, soweit dies noch möglich über die Reduktion excessiver Stimulation reden. Unterstützt werden sollten beruhigende Aktivitäten, das Hinausschieben wichtiger Entscheidungen, die Etablierung geregelter Tagesabläufe, wie beispielsweise geregelter Schlaf.

Bei der akuten Manie unterscheidet man Episoden mit und ohne psychotischen Symptome sowie gemischte manische Episoden.

Therapie beim Auftreten einer manischen Episode im Rahmen einer vorbestehenden antidepressiven Therapie.

Im Fall des Kippens soll das Antidepressivum, falls implementiert, abgesetzt werden und durch eine antimanische Therapie ersetzt werden. Das Absetzten des AD kann abrupt oder durch rasches Ausschleichen geschehen.

Therapie einer akuten Manie bei Patienten ohne vorbestehende antimanische Medikation

Wenn der Patient eine akute manische Episode, ohne antimanisch wirkende Medikamente einzunehmen, erleidet sollte ein Antipsychotikum, Valproat oder Lithium implementiert werden. Dabei sollte das Augenmerk auf die anamnestisch beim Patienten erhobenen vorwiegende Polarität (depressiv, gemischt, manisch) sowie die weitere Verwendung der Akutmedikation in der Phasenprophylaxe beachtet werden.

Bei schweren manischen Symptomen mit oder ohne psychotischen Symptomen oder ausgeprägter Verhaltensstörung als Ausdruck der manischen Symptomatik sollte ein Antipsychotikum implementiert werden. Zugelassen in dieser Indikation sind Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon, Aripiprazol, Quetiapin. Aufgrund der nicht stark ausgeprägten D2 rät die WSBP von der Verwendung Quetiapin ab. Sollte Quetiapin in dieser Indikation trotzdem verwendet werden, sind unter Umständen deutlich höhere Dosen (800 – 1200mg/d), als zugelassen, notwendig. Bei sehr schweren manischen Symptomen kann auch von Beginn an eine Augmentation eines neueren Antipsychotikums mit Lithium oder Valproat implementiert werden. Eine Augmentationstherapie bewirkt kein schnelleres Ansprechen dafür aber eine bessere antimanische Wirksamkeit, wie die jeweilige Monotherapie.

Bei der Therapie mit Antipsychotika sollte folgendes beachtet werden. Das individuelle Risiko für Nebenwirkung wie beispielsweise das Risiko einer Adipositas, eines Diabetes oder einer Hyperlipidämie.
Der Beginn der Therapie sollte sich am unteren Rand der nach der niedrigsten möglichen Dosis richten und sollte entsprechen der klinischen Symptomatik hinauf titriert werden.
Bei Nicht Ansprechen oder ungenügsamre Wirksamkeit des Antipsychotikums sollte eine Augmentation mit Valproat oder Lithium begonnen werden. Keinesfalls sollte das Antipsychotikum abgesetzt und durch Lithium oder Valproat ersetzt werden.

Valproat oder Lithium sollten verwendet werden bei Patienten mit guter Komplianz und jenen bei denen diese Substanzen in der Akutphase bereits Wirksamkeit gezeigt haben.
Valproat und Lithium scheinen bei manischen Patienten ohne eingesprengte depressive Symptomatik gleich guten Responseraten zu besitzen. Reizbarkeit und Dysphorie bei manischen Patienten wurde assoziiert mit, im Vergleich zu Lithium höheren Ansprechraten auf Valproat. Gleiches gilt für manische Patienten mit einer Geschichte eines schlechten Ansprechens auf Lithium.

Valproat sollte bei potentiell Gebärenden vermieden werden.

Lithium sollte nur bei nicht schweren Symptomen als Monotherapie verwendet werden, da Lithium eine, im Vergleich zu Antipsychotika und iv. Valproatgabe einen deutlich langsameren Wirkungseintritt zeigt.

Bei sehr agitierten Patienten sollten die intramuskulären Injektionsformen von Olanzapin, Ziprasidon und von Aripiprazol zum Einsatz kommen. Kann auf den Einsatz von typischen Neuroleptika nicht verzichtet werden (z.B. bei intravenöser Gabe), so sollte ihre Verwendung zeitlich begrenzt erfolgen. Bei längerem Gebrauch wären EPS induzierende sowie potentiell depressiogene Wirkungen zu befürchten. Das Risiko für das Auftreten EPS ist bei den neueren Substanzen wie Aripiprazol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon als wesentlich geringer als bei den alten, typischen Neuroleptika oder als nicht vorhanden (Clozapin, Quetiapin) einzustufen.

Die Initiale Behandlung von Symptomen der akuten Verhaltensstörung oder Agitation kann die Gabe von Benzodiazepinen in Addition zur antimanischen Therapie überlegt werden.

Carbamazepin sollte nicht routinemäßig für die Behandlung der akuten Manie eingesetzt werden. Nicht empfohlen werden kann Gabapentin, Lamotrigin und Topiramat.

Unter laufender antimanischer Therapiemittels eines neueren Antipsychotikums kommt es zu einem manischen Rückfall oder Rezidiv.

In diesem Fall sollte ein Serumspiegel des Antipsychotikums vorgenommen und die Dosis dementsprechend adjustiert werden. Befanden sich die Spiegel im Normbereich, so sollte ein zweites Antimanikum wie Valproat oder Lithium implementiert werden. Auf jeden Fall ist auf eventuelle Interaktionen der beiden Substanzen zu achten.

Wenn ein Patient unter laufender Lithiumtherapie eine manische Episode erleidet, sollte der Serum-Lithiumspiegel bestimmt werden. Wenn der Serumspiegel suboptimal ist (d.h. unter 0,8mml/l) sollte die Dosis erhöht werden bis zu einem maximalen Lithiumspiegel von 1,0mml/l. Ist das Ansprechen nicht adäquat sollte Lithium mittels eines Antipsychotikums augmentiert werden.

Wenn ein Patient unter Valproat eine manische Episode erleidet, sollte die Dosis erhöht werden bis die Symptome sich verbessern oder die Nebenwirkungen, und dies ist bei ca. 120mg/l eine weiter Dosissteigerung limitieren. Bei Ausbleiben der Response oder Auftreten von Nebenwirkungen sollte eine Augmentation mittels eines Antipsychotikums vorgenommen werden.

Bei Patienten unter Carbamazepin mit neu aufgetretener manischer Symptomatik sollte die Dosis nicht erhöhte werden, sondern ein Antipsychotikum augmentierte werden. Die Interaktionen mit anderen Medikamenten sind beträchtlich.

Management der akuten depressiven Episode

Allgemeines

Die Therapie keiner anderen Phase wird kontroversieller diskutiert wie die der depressiven Episode. Die Kontroverse betrifft die Anwendung von Antidepressiva in der Therapie der bipolaren Depression. Wie eingangs bemerkt wurde, werden Antidepressiva von vielen Psychiatern in der Therapie der bipolaren Depression als stimmungsdestabilisierend und unwirksam angesehen und deswegen nur sehr zögerlich oder gar nicht eingesetzt. Die Wirksamkeit von Antidepressiva (TZK, SSRI, SNRI) ist aber metaanalytisch abgesichert, obschon auch hier, wie in vielen Fällen die eingeschlossenen Studien unterschiedlichen Designs und deswegen kaum vergleichbar sind. Wie lange ein Antidepressivum nach der Akuttherapie weitergeführt werden soll bleibt wissenschaftlich vollkommen offen. Sie sollten bis zur Remission fortgeführt werden. Hierfür gibt es allerdings keine Daten aber klinische Evidenz. Die Argumente für eine solche Strategie sind folgende: Jedes Residualsymptom beherbergt die Wahrscheinlich keit eines weiteren Rezidivs; chronisch depressive Patienten brauchen oft deutlich länger bis zur Remission als nicht chronifizierte Patienten. Mit der Empfehlung nach 2 Monaten das Antidepressivum abzusetzten wie weder praktisch-klinisch noch Evidenz sondern Eminenz-basiert zu sein. Die antidepressiven Eigenschaften der SST wie Lithium, VLP oder LTG reichen in der Regel nicht für die Akutbehandlung einer schweren depressiven Symptomatik aus. Diese sowie NAP können zur adjuvanten Behandlung der akuten Depression im Rahmen einer bipolaren Störung verwendet werden. Als einziges NAP welches als Monotherapie Verwendung findet ist Quetiapin zu nennen.

Patienten die keine antimanische Medikation einnehmen

Ein Patient der ein Antidepressivums, dies kann auch Quetiapin sein, verschrieben bekommt sollte auch ein Antimanikum verschrieben bekommen. Die Wahl des Antimanikums sollte mit der Entscheidung über die Langzeitprophylaxe kompatibel sein. Auch sollten Nebenwirkungen wie die Tatsache ob der Patient eine Frau im gebärfähigen Alter ist einschließen. Es können dies neuere Antipsychotika beispielsweise Olanzapin, Quetiapin, Aripiprazol, Ziprasidon, Asenapin oder Lithium oder ein Antiepileptikum sein. Lamotrigin ist keine antimanisch wirksame Substanz. Patienten die nicht gewillt sind ein Antimanikum einzunehmen sollten sorgsam monitorisiert werden. Antidepressiva sollten zuerst in einer niedrigen Dosis und mit einer sukzessiven Dosissteigerung verordnet werden. Möglichst SSRI verwenden- Patienten mit bipolarer Depressionen entwickeln oft eine chronifizierte anergische Depression mit dem Hauptsymptome „fatigue“. Oft aber auch mit atypischen Symptomen. Hier sind NDRI indiziert.

Patienten die eine antimanische Medikation einnehmen.

Wenn eine Person eine akute depressive Episode während der Einnahme eines Antimanikums erleidet, sollte der Arzt die Dosis überprüfen und eine Dosisadjustierung nach Maßgabe vornehmen.
Patienten mit milden depressiven Symptomen
Eine abwartende Haltung sollte eingenommen werden wenn:
vorhergehende Episoden milder Depression sich nicht zu einer chronischen oder schwereren Depression entwickelten
wenn der Patient kein signifikantes Risiko hat eine schwere Depression zu entwickeln
wenn beim Patienten ein signifikantes Risiko der Verschlechterung zeigt, oder wenn er einen Verlauf in Richtung Verschlechterung zeigt, sollte das Management für eine moderate oder schwere Depression Platzgreifen, speziell wenn es funktionelle Beeinträchtigungen evident sind.
Patienten mit moderaten oder schweren depressiven Symptomen.

Für diese Patienten sollte gelten:
die Verschreibung eines SSRI weil diese eine weniger großes respektiv kein Switchrisiko beinhalten als Trizyklika oder duale AD oder zusätzliche Gabe von Quetiapin wenn der Patient bereits eine antimanische Medikation einnimmt welches kein Antipsychotikum ist. Die add-on Gabe eines anderen Antipsychotikums Olanzapin, Aripiprazol,

Nach Verbesserung der depressiven Symptomatik sollte eine strukturierte psychoedukative Therapie erfolgen.

Antidepressive Therapie und Risikomonitoring
Antidepressiva sollten nicht gegeben werden bei Patienten mit depressiven Symptomen welche:
einen rapid cycling Verlauf zeigen
eine rezente hypomane Episode durchlitten
rezente Stimmungsfluktuationen mit funktioneller Beeinträchtigung durchlitten
Anstelle dessen sollten die Dosis des Antimanikums erhöht oder die Addition eines zweiten Antimanikums (auch Lamotrigin) überlegt werden.
Zu Beginn der antidepressiven Therapie sollte Patienten gesagt werden:
dass AD keine Abhängigkeit und auch kein Craving oder Toleranz bewirken
dass die Einnahme von Antidepressiva nichts mit einem Zeichen von Schwäche zu tun hat
dass die Einnahme von Antidepressiva die Möglichkeit manischer oder hypomaner Kippphänomäne beinhaltet
dass die antidepressive Wirksamkeit mit einer Verzögerung eintritt und dass die Verbesserung depressiver Symptome fluktuierend sein kann
dass ein abruptes Absetzen mit Risiken verbunden ist
es besteht die Notwendigkeit an Akathisie, Suizidgedanken, vermehrter Angst und Agitation verbunden sein kann (Personen unter 30 sollten nach einer Woche nochmals gesehen werden)
Wenn Patienten eine Akathisie oder Agitation unter Antidepressiva entwickeln sollte ein Wechsel der Substanz überlegt werden.

SSRI besonders bei alten Menschen in Kombination mit nicht steroidalen Antiphlogistika können Blutungen verursachen. Eine Gastroprotektion ist zu überlegen.

Absetzten von Antidepressiva nach einer akuten depressiven Episode

Wenn ein Patient nach einer akuten depressiven Episode remittiert ist, oder wenn die Symptome nach 8 Wochen Behandlung signifikant reduziert sind, sollte an ein Absetzten der antidepressiven Medikation gedacht werden. Die Dosis des AD sollte graduell über mehrere Wochen, bei gleichzeitiger Beibehaltung des Antimanikums reduziert werden. Spezielle Beobachtung ist erforderlich wenn Paroxetin oder Venlafaxin gegeben wurde, da diese mit einem höheren Diskontinuationsrisiko verbunden sind.

Behandlungen welche nicht empfohlen werden:
Weder Lamotrigin als firstline Behandlung in der BPI noch rTMS sollten routinemäßig für die Behandlung depressiver Episoden in der bipolaren Depression angewendet werden.

Inkomplette Response in der Behandlung der akuten Depression:
Wenn ein Patient nach der Gabe eines Antidepressivums nicht voll respondiert, sollte er nach Substanzgebrauch psychologischen Stressoren, somatischen Erkrankungen, komorbiden Erkrankungen wie Angst oder Zwang, oder inadäquate Adhärenz befragt werden.
Es sollte zusätzlich verordnet werden:
Erhöhung der Dosis des Antidepressivums. (Hochdosistherapie bei SSRI ist nicht zielführend. Bei MAOI oder dualen SNRI macht eine Steigerung Sinn).
Individuelle Psychotherapie welche auf depressive Symptome fokussiert
Addition von Quetiapin oder Olanzapin, sollte der Patient dies noch nicht erhalten
Addition von Lithium sollte der Patient dies noch nicht erhalten
Ein DNRI bei atypischer Depression. Eine Therapie die durchaus zu einer bestehenden SSRi oder SNRI Therapie zugefügt werden kann. Achtung bei der Zugabe zu Venlafaxin. Wellbutrin erhöht die Venlafaxin-Spiegel wenn auch nur geringgradig.

Management der akuten Depression mit psychotischen Symptomen

Für Patienten mit der Diagnose einer bipolaren Erkrankung mit depressiven und psychotischen Symptomen sollte eine Augmentation mit einem Antipsychotikum, wie Olanzapin, Aripiprazol, Quetiapin oder Risperidon durchgeführt werden (sog. Zweizügeltherapie). Manchmal sind psychotische Symptome subsyndromal und nur schwer zu identifizieren. Eine Exploration besonders leichtgradiger paranoider psychotischer Symptome ist daher aktiv zu betreiben, da diese von patienten oft nicht berichtet wird. Die Gabe des Antipsychotikums Auch eine EKT ist bei schwerstgradiger Ausprägung zu überlegen. Die Gabe des Antipsychotikums sollte in die Phasenprophylaxe übernommen und nicht vorzeitig abgesetzt werden.

Management der akuten gemischten Episode

Eine akute gemischte Episode ist definiert durch die Präsenz einer Mischung oder eines schnellen Wechsels (meisten innerhalb weniger Stunden) von manischen / hypomanen und depressiven Symptomen. Die beiden Auslenkungen sollten nach ICD-10 prominent über die meiste Zeit über 2 Wochen vorhanden sein.
Ein Mischzustand nach DSM-IV oder eine gemischte Episode nach ICD-10 liegt dann vor, wenn gleichzeitig Symptome einer Manie und Depression für mindestens eine Woche erfüllt sind. Mischzustände sind generell mit einem schlechteren Behandlungserfolg assoziiert, da sie spät erkannt werden und die richtige (Kombinations-)Therapie erst spät einsetzt.
Patienten mit einer akuten gemischten Episode sollte so behandelt werden wie Patienten mit einer akuten manischen Episode d.h. Antidepressiva sollten nicht implementiert werden.
Wöchentliche Kontrollen wegen eines erhöhten Suizidrisikos sollten durchgeführt werden.
Kontrollierte Daten haben gezeigt, dass Valproat und Carbamazepin in dieser Indikation Lithium überlegen sind.
Darüber hinaus gibt es Hinweise, die ein günstiges Ansprechen auf NAP, wie Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon, Asenapin und Quetiapin, bei Mischzuständen nahe legen. Ziprasidon ist jedoch das einzige NAP, das bei gemischten Episoden zugelassen ist.
Antidepressiva sollten in dieser Indikation nicht verwendet werden. Hierfür gibt es zwar keine wissenschaftliche Evidenz, aber die klinische Erfahrung lässt ein solches Vorgehen als ratsam erscheinen.
Benzodiazepine (z.B. Clonazepam) können als symptomatische Zusatztherapie zur Therapie dysphorischer Symptome eingesetzt werden.

Management einer akuten RC Episode

Ein Patient mit 4 oder mehr akuten Episoden im Jahr wird als rapid cycling Patient definiert.

Die Behandlung von RC-Verläufen ist schwierig, und die alleinige Therapie mit Lithium oder Valproat ist häufig nicht erfolgreich. VLP soll besser wirksam sein als Lithium.

Als Alternative steht auch Lamotrigin zur Verfügung, das als bisher einziges Antiepileptikum einen rückfallprophylaktischen Effekt bei Bipolar-II-Patienten mit Rapid Cycling in einer großen kontrollierten Studie zeigen konnte.

Die Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva oder von Stimulantien sollte in jedem Fall vermieden werden, da sie eine Beschleunigung der Zyklusfrequenz hervorrufen können. Bereits implementierte Antidepressiva sollten ausgeschlichen werden. In der Praxis sollte bei Bestehen von Rapid Cycling zu einem bereits verordneten Stimmungsstabilisator, z.B. Lithium, ein weiterer SST, z.B. VLP hinzutherapiert werden.

Wenn dadurch das Geschehen nicht zu beeinflussen ist, wie es z.B. beim Ultra Rapid Cycling der Fall sein kann, kann auch die Zugabe eines dritten Stimmungsstabilisators Sinn machen.

Psychoedukation sollte implementiert werden

Die Phasenprophylaxe der bipolaren Störung

Allgemeines

Da die bipolare Störung eine hochrezidivierende Erkrankung ist, welche jahrelange Therapie erfordert müssen die substanzspezifischen Nebenwirkungen individuell auf den Patienten abgestimmt werden. Hier sind vor allem metabolische Nebenwirkungen zu nennen. Aufgrund von Medikamenteninduzierten Nebenwirkungen in gegebenen Abständen somatische Untersuchungen durchzuführen (cf Abb).

Für die Phasenprophylaxe sollte man jene Medikation wählen, welche schon in der Akuttherapie wirksam war. Eine Erhaltungstherapie sollte im Anschluss an die akute Phase erfolgen und bei allen Patienten für mindestens ein Jahr fortgeführt werden, um einen Rückfall in die primäre, der aktuellen Symptomatik zugrunde liegende, Episode zu verhindern.

Eine pharmakologische Langzeittherapie sollte, darüber besteht bei allen internationalen „Guidelines“ Übereinstimmung ab der ersten manischen Episode implementiert werden. Dies sollte natürlich nur im Konsens mit dem Patienten geschehen.

Die Dosis der Akuttherapie sollte in der Langzeitprophylaxe beibehalten werden nach dem Motto „what makes you well keeps you well“. Die Dosierungen in der Phasenprophylaxe entnehmen Sie bitte der Abbildung.

Die Evidenz zeigt dass Lithium, Lamotrigin, Olanzapin und Valproat im Vergleich zu Plazebo eine signifikant höhere Wirksamkeit in der Prävention eines Rezidivs egal welcher Auslenkung zeigen. Lithium, Quetiapin, Aripiprazol, und Olanzapin reduzierten signifikant manische Rezidive im Vergleich zu Placebo. Ebenfalls im Vergleich zu Placebo reduzierten Lamotrigin und Valproat depressive Episoden. Lithium im Vergleich zu Lamotrigin verhinderte signifikant häufiger manische Rezidive und Olanzapin im Vergleich zu Lithium verhinderte signifikant häufiger manische Rezidive.

Add-on Therapien in der Phasenprophylaxe haben eine bessere Wirksamkeit bzgl. Reduktion von Rezidiven, im Vergleich zur Monotherapie, gezeigt.

Während Antidepressiva in der Phasenprophylaxe der unipolaren Depression gut evaluiert sind, liegen keine Daten zur Langzeitbehandlung mit AD bei BPI und BPII vor. Die Frage des Ausschleichens von Antidepressiva oder Antipsychotika ist individuell anzupassen, da derzeit diese Frage von der Literatur kaum beantwortet werden kann.

Die Art der affektiven Auslenkung (depressiv oder manisch) der aktuellen Episode hat eine Auswirkung auf die Wahrscheinlichkeit der Art eines Rezidivs. Wenn beispielsweise die Indexepisode eine manische war, so ist die Wahrscheinlichkeit dass das Rezidiv manischer Natur ist, um einen Faktor 2 bis 3 erhöht. Das gleiche gilt für eine depressive Indexepisode. Eine Hilfestellung zur Auswahl der „richtigen“ Pharmakotherapie könnte ein neuer hypothetischer aus einer praktisch-klinischen Perspektive entstandener Algorithmus darstellen. Auch dieser beruht auf der prädominanten Polarität.

Die phasenprophylaktische Therapie bei vorherrschender depressiver Polarität sollte mittels Lamotrigin durchgeführt werden. Dies betrifft circa 60% aller bipolarer Patienten. Die Charakteristika dieser Patienten bestünden öfters aus einer depressiven Indexepisode, einem säsonalem Muster, höheren Raten an BP II Verläufen und Suizidversuchen.

Die manische Polarität, welche circa 40% aller bipolarer Patienten betrifft, sei charakterisiert durch eine höhere Prävalenz an manischen Indexepisoden, an BP I Verläufen und durch höhere Prävalenzraten an Substanzmissbrauch. Diese Patienten würden besser von NAP profitieren.

Für die Phasenprophylaxe bei bipolaren Patienten mit Komorbiditäten liegen kaum gesicherte Daten vor. Normalerweise werden Patienten mit Komorbiditäten aus randomisierten kontrollierten Studien (RCT) ausgeschlossen.

Gemischte Episoden und Rapid Cycling Verläufe sind überrepräsentiert bei bipolaren Patienten mit Alkoholabhängigkeit. Einige Studien zeigen die Wirksamkeit einiger Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Topiramat und Valproat in der Behandlung des Alkoholismus. Lithium zeigte sich als unwirksam hinsichtlich des Alkoholkonsums in einer groß angelegten Studie. Lithium ist ebenfalls schlechter wirksam als Valproat in der Stabilisierung von Patienten mit gemischten Episoden oder Rapid Cycling Verläufen

Bei Therapieresistenz trotz Behandlung mit SSRI und Stimmungsstabilisatoren sollte als nächster Schritt die Kombination mit einem zweiten Stimmungsstabilisator erfolgen. Bei therapieresistenter bipolarer Depression gibt es derzeit keine evidenzbasierten Daten. Experten empfehlen die Therapiealgorithmen der Behandlung der unipolaren Depression beizubehalten. Dies hieße allerdings auch dass man AD bei Therapieresistenz ev. lebenslang als Phasenprophylaktikum applizieren sollte. Die Indikationsstellung zur EKT sollte bei fortwährendem Therapieversagen besonders im Hinblick auf das beträchtliche Suizidrisiko nicht allzu lange aufgeschoben werden.

Absetzen der Medikation

Absetzen von Lithium
Lithium soll graduell über mindestens 4 Wochen am besten aber über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten abgesetzt werden. Insbesondere dann wenn der Patient eine Anamnese manischer Rezidive aufweist. Dies auch dann wenn bereits ein anderes antimanisch wirksames Phasenprophylaktikum implementiert wurde.
Sollte Lithium abrupt gestoppt werden müssen sollte auf ein neueres Antipsychotikum oder Valproat umgestellt werden. Dann sollte die Patientin engmaschig auf manische oder depressive Phasen monitorisiert werden.
Absetzen von Valproat, Carbamazepin und Lamotrigin
Valproat Carbamazepin und Lamotrigin sollten über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen ausgeschlichen werden um das Risiko einer affektiven Destabilisierung zu verhindern.

Absetzen von Antipsychotika
Wenn ein neueres Antipsychotikum abgesetzt werden soll sollte dies ausgeschlichen werden.
Über 4 Wochen, wenn der Patient auf eine andere Therapie eingestellt wird
Über 3 Monate, wenn keine andere Medikation implementiert wird oder der Patient eine Geschichte manischer Rezidive aufweist.

Frauen mit bipolarer Erkrankung im gebärfähigem Alter

Allgemeines

Antipsychotika welche den Prolaktinspiegel erhöhen reduzieren die Chance einer Konzeption. Aufgrund erhöhter Raten polycystischer Ovarien sowie der erhöhten Teratogenität sollten Frauen im gebährfähigen Alter kein Valproat erhalten.
Eine Schwangerschaft unter Psychopharmakotherapie birgt die potentielle Gefahr der Schädigung des Fötus. Diese ist gleich zu Beginn (erste 5-6 Wochen) des ersten Trimenons am größten. Abzuwägen ist, das mit großer Wahrscheinlichkeit auftretende Rezidiv ohne Pharmaka mit erhöhter Wahrscheinlichkeit der Schädigung des Fötus, sowie dem Ausbleiben einer emotionalen Bindung an den Neugeborenen. Eine Entscheidung über die Fortführung der Therapie ist bei Patientinnen mit bipolaren Störungen individuell, unter Berücksichtigung der Anamnese zusammen mit der Patientin und am besten zusammen mit dem Partner zu treffen. Bei Frauen mit bipolarer Erkrankung, die während der Schwangerschaft ihre Medikation absetzen, ist das Rückfallrisiko mit über 50% als sehr hoch einzuschätzen. Das allgemeine Vorgehen sollte sich so gestalten, dass Substanzen mit teratogenem oder unklarem Risiko im ersten Trimenon vermieden werden. Das Maximum an teratogenem Risiko besteht zwischen dem 17. und 60. Tag nach Konzeption. Mögliche Entwicklungsdefizite oder Auswirkungen auf den Geburtsverlauf können beim Einsatz von Medikamenten im zweiten und dritten Trimenon auftreten. Während des Schwangerschaftsverlaufs kann es bei manchen Substanzen zu einer erhöhten Clearance kommen (Lithium, Lamotrigin, auch AD). Deshalb ist ein therapeutisches Drug-Monitoring zu gewährleisten. Gegebenenfalls sollte eine Dosiserhöhung vorgenommen werden. Meist ist das Risiko eines Rezidivs höher einzuschätzen als das Risiko durch die Substanz. Wenn möglich, sollte keine Polypharmazie durchgeführt werden, da eine seröse Abschätzung der Teratogenität in diesem Fall nicht möglich ist. In der Psychiatrie werden vier Substanzen mit einem teratogenen Risiko eingesetzt: Valproinsäure, Carbamazepin, Lithium und Benzodiazepine. Alle anderen untersuchten Psychopharmaka zeigen keine Erhöhung der Mißbildungsrate. Die Rate kongenitaler Maldeformationen (MCM) durch Lithium wurde in früheren Jahren deutlich höher als heute eingeschätzt, Lithium hat zwar eine teratogene Potenz und daher in der Frühschwangerschaft relativ kontraindiziert. Das Risiko für die Ebstein-Anomalie, einer kardiovaskuläre Missbildungen, ist bei Exposition im ersten Trimenon um das 10-20 fache auf 0.1% erhöht. Es ist zwar das relative Risiko einer MCM sehr groß und trotzdem bleibt das absolute teratogene Risiko mit Erhöhung um 0,1% relativ klein. In der Schwangerschaft ist von Carbamazepin aufgrund der Teratogenität (Spina bifida) mit einer MCM-Rate von bis zu 5% zumindest in den ersten 3 Monaten klar abzuraten. Valproat hat im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (1-3%) deutlich erhöhte Raten an majoren congenitalen Malformationen (10%). Deshalb ist die Indikation einer VLP-Gabe bei potentiell Gebährenden sehr eng zu stellen. In jedem Fall wird bei geplanter Schwangerschaft die prophylaktische Gabe von Folsäure bereits 6 Monate vor der Konzeption empfohlen (5mg/Tag). Lamotrigin ist eine Substanz mit guter reproduktiver Sicherheit. Die aktuellen Registerdaten ergeben eine Malformationsrate von 2.9% (CI95% 1.7-4.6%), wenn Lamotrigin alleine eingenommen wurde. Bei dieser Substanz ist zu beachten, dass die Clearance im dritten Trimenon um 50% erhöht ist, sodass die Dosis an den Spiegel angepasst werden muss. Nach der Geburt ist wieder mit einer normalen Clearance zu rechnen. Bezüglich neuerer Antipsychotika wurden 2001 erstmals Daten zu Olanzapin veröffentlicht und es wurden keine erhöhten MCM-Raten festgestellt. Diese Daten wurden nun durch eine prospektive Vergleichsstudie von Olanzapin, Risperidon, Quetiapin und Clozapin mit einer Vergleichsgruppe und Frauen ohne Exposition bestätigt, wobei keine erhöhten Missbildungsraten auftraten. Einschränkend muss festgestellt werden, dass die Fallzahl noch zu gering ist um eine Erhöhung des Risikos für eine seltene Missbildung festzustellen. Allerdings waren Schwangerschaftsabbrüche häufiger. Zu Zisprasidon und Aripiprazol liegen derzeit noch keine Daten vor. Da es Berichte über erniedrigte Folsäurespiegel bei Einnahme von NAP gibt, sollte dieser in jedem Fall überprüft werden und eine Folsäureprophylaxe empfohlen werden (5mg/d). Das Stillen wird am relativ unproblematischsten unter Therapie mit VLP gesehen, wobei VLP entsprechend nur etwa zwei Prozent der mütterlichen Dosis, geringe Konzentrationen in der Muttermilch aufweist. Während der Stillzeit kann CBZ mit relativer Sicherheit eingesetzt werden, da auch hier der Übertritt in die Muttermilch gering ist. Vorsicht mit Carbamazepin ist auch bei einer schlechten Leberfunktion geboten. Auch bei Quetiapin geht wenig in die Muttermilch über.

Frauen die eine Schwangerschaft planen, schwanger sind oder stillen

Die Behandlung und das Management der bipolaren Erkrankung bei Frauen im gebärfähigem Alter, die eine Schwangerschaft planen, respektive während der ante- und postnatalen Periode ist eine therapeutische Herausforderung. Dies ist hauptsächlich dadurch begründet, dass es einerseits ein medikamenteninduziertes Risiko einer Malformation (MCM = majore kongenitale Malformation) oder eines sonstigen Risikos gibt und andererseits das Rezidivrisiko bei diesen Frauen sehr hoch ist. Keine psychotrope Medikation ist spezifisch während der Schwangerschaft oder der Stillzeit zugelassen. Die folgenden Medikamente sollten routinemäßig während der Schwangerschaft nicht verordnet werden:
Valproat: weil das Risiko den Fötus zu schädigen groß ist und es auch zu Entwicklungsproblemen im Kindesalter kommen kann.
Carbamazepin wegen der limitierten Wirksamkeit und das Schädigungspotentials für den Fötus.
Lithium wegen eines MCM Risikos
Lamotrigin über 200 mg wegen des Risikos für den Fötus
Langzeitbehandlung mit Benzodiazepinen wegen des Risikos während der Schwangerschaft sowie in der postpartalen Periode, wie Gaumenspalten oder Floppy Baby Syndrom

Frauen in der Planung zur Schwangerschaft

Frauen mit einer bipolaren Erkrankung die eine Schwangerschaft planen, sollten beraten werden kein Valproat, Carbamazepin, Lithium, Lamotrigin, einzunehmen. Alternativ sollten Antipsychotika überlegt werden. Eine Monotherapie sollte angestrebt werden, da bei Polypharmazie besonders in Kombination mit Valproat deutlich höhere MCM-Raten berichtet wurden.

Wenn eine Frau, die Lithium einnimmt, eine Schwangerschaft plant sollten folgende Optionen überlegt werden:
wenn die Patientin gesund ist und kein hohes Rezidivrisiko hat, sollte das Lithium graduell über drei Monate ausgeschlichen werden. Dies wohl nur für ganz wenige Patientinnen.
wenn die Patientin nicht gesund ist und ein hohes Rezidivrisiko hat:
graduelles Switchen auf ein Antipsychotikum
Lithium stoppen und neuerlich implementieren im zweiten Trimester, sollte die Patientin nicht planen zu stillen und die Patientin auf Lithium vorher gut angesprochen hatte
Oder Weiterführen des Lithium mit Diskussion des Risikos, wenn manische Episoden die vorhergehenden Schwangerschaften beeinträchtigten und die Patientin gut auf Lithium ansprach
wenn eine Patientin während der Schwangerschaft Lithium nimmt, sollten die Lithiumspiegel alle vier Wochen erhoben werden. Ab der 36ten Woche wöchentlich, sowie in weniger als 24 Stunden nach der Geburt. Eine adäquate Substitution des Flüssigkeitsverlusts sollte durchgeführt werden.

Patientinnen mit einer ungeplanten Schwangerschaft

Wenn eine Patientin eine ungeplante Schwangerschaft erfährt, dann:
sollte die Schwangerschaft so schnell wie möglich bestätigt werden und
die Einnahme von Valproat, Carbamazepin sollte gestoppt werden
wenn die Schwangerschaft im ersten Trimester bestätigt wurde, und die Patientin stabil ist, sollte Lithium beibehalten werden. Die Patientin sollte aber darüber informiert werden, dass ein Risiko eines kardialen Fehlers beim Fötus besteht.
wenn eine Patientin während der Schwangerschaft Lithium nimmt, sollten die Lithiumspiegel alle vier Wochen erhoben werden. Ab der 36ten Woche wöchentlich, sowie in weniger als 24 Stunden nach der Geburt. Eine adäquate Substitution des Flüssigkeitsverlusts sollte durchgeführt werden.
Ein Antipsychotikum als prophylaktische Medikation sollte angeboten werden. Gute Daten liegen für Quetiapin vor. Damit der Fötus keinen Substanz -Peaks ausgesetzt ist, sollte Quetiapin XR verwendet werden. Neuere Antipsychotika beinhalten keine erhöhten MCM-Raten aber die Rate von Schwangerschaftsabbrüchen ist erhöht.

Schwangere Frauen mit einer akuten Manie oder Depression

akute Manie
wenn eine schwangere Frau, die keine Medikation einnimmt, eine akute Manie entwickelt, sollte ein neues Antipsychotikum gegeben werden. Die Dosis sollte so gering wie möglich bleiben.
wenn eine schwangere Frau eine akute Manie entwickelt währenddessen sie eine prophylaktische Medikation einnimmt sollte:
die Dosis sowie die Adhärenz überprüft werden
sollte die Dosis des Antipsychotikums erhöht werden oder ein Antipsychotikum implementiert werden, sollte dies nicht bereits geschehen sein
wenn keine Response auf die Dosisänderung oder die Medikamentenänderung erfolgt und die Patientin eine schwere Manie durchleidet sollten EKT, Lithium überlegt werden
gibt es keine Alternative zu Valproat sollte die Patientin über das erhöhte Risiko für den Fötus oder des Risikos einer Entwicklungsstörung des Kindes informiert werden. Die niedrigste effektive Dosis sollte zum Einsatz kommen und eine Augmentation mit einem Antimanikum (aber nicht Carbamazepin) sollte überlegt werden. Die maximale Dosis beträgt 1g/d in Kombination mit 5mg/d Folsäure.

akute Depression
für milde depressive Symptome bei schwangern Patientinnen sollte folgendes überlegt werden:

  • CBT
  • kurze psychologische Interventionen
  • antidepressive Medikation

für moderate bis schwere depressive Symptome:

  • CBT
  • kombinierte Medikation und strukturierte psychologische Interventionen
  • Quetiapin als Monotherapie oder SSRI in Kombination mit prophylaktischer Medikation
  • ein Monitoring auf erste Symptome eines Switches mit Abbruch der SSRI Gabe sollte es zu einem Switch in die Manie oder Hypomanie kommen

Patienten mit antidepressiver Therapie während der Schwangerschaft sollten über die möglichen Beeinträchtigungen, die allerdings kurzlebig sind, des Neugeborenen instruiert werden.

Spezielle Pharmakotherapie: Interaktionen

Therapie mittels Aripiprazol

Akathisie (Rebound) ß-Blocker / BZD
Hohe Raten an Akathisie in Kombination mit einem AD
Schlaflosigkeit Sedativum z.B. Kurzzeit-BZD 1,2
Übelkeit Antiemetikum
Anticholinerger Rebound Anticholinergika 3
CAVE: Vorbehandlung mit starkem D2 Blocker: psychotischer Rebound
CAVE: CYP 2D6 + CYP 3A4
CYP 2D6 Hemmer: Citalopram, Escitalopram: Dosisreduktion
CYP 3A4 Hemmer: Azol-Antimykotika: Dosisreduktion
CYP 3A4 Induktoren: Carbamazepin: Abnahme der Aripiprazolspiegel.

Interaktionen von LTG

Die Nebenwirkungen von LTG sind im Allgemeinen benigne. Lamotrigin, im Gegensatz zu vielen anderen Antiepileptika, macht nicht müde und die Konzentrationsfähigkeit bleibt erhalten. Seltene Nebenwirkungen sind Schwindel, Doppelbilder, Verhaltensstörungen (insbesondere Aggressivität) und Schlafstörungen.

Bei Kombinationstherapie mit einem enzyminduzierenden Medikament (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) kann man doppelte Dosen geben; ab 200 mg/Tag kann in 100 mg-Schritten erhöht werden.

Wenn gleichzeitig VLP gegeben wird, muss langsamer vorgegangen werden. Hier gibt man 12,5 mg/Tag in den ersten 2 Wochen, danach für 2 Wochen 25 mg/Tag. Anschließend kann alle 2 Wochen um 25 mg erhöht werden bis 100 mg erreicht sind.

Interaktionen von Carbamazepin

Aufgrund der relativen „Giftigkeit“ wird von einer systemischen Gabe von Carbamazepin abgeraten. Da Carbamazepin ein Inzyminduktor ist bestehen zusätzlich viele Interaktionen auf der Ebene des Cytochroms P 450 2D6 sowie 3A4. Dies betrifft neben anderen Antiepileptika auch verschiedene Antidepressiva und Antipsychotika betrifft. Aus diesem Grunde ist ein zunehmender Trend zu beobachten, in Kombinationstherapien trotz Ermangelung eines eindeutigen wissenschaftlichen Beweises der Wirksamkeit Oxcarbazepin dem Carbamazepin vorzuziehen. Carbamazepin kann eine Alternative für Patienten sein, welche Gewichtsprobleme haben, oder welche nicht auf andere Medikamente ansprechen.
Univ.-Prof. Dr. Armand Hausmann

Univ.-Prof. Dr. Armand Hausmann