Dr. Armand Hausmann – Ihr Psychiater in Tirol
Depression – Die komplexe Depression

Nur rund ein Drittel der Patienten mit Depressionen erreichen unter einer pharmakologischen Behandlung mit einem Antidepressivum eine vollständige Remission. In der Literatur finden sich 20 bis 30 Prozent, die partiell ansprechen. Etwa 30 Prozent der Patienten zeigen kein Ansprechen auf die erste angewendete antidepressive Substanz

Etwa ein Drittel aller Patienten, die an einer Depression erkrankt sind, sprechen nicht oder nur unzureichend auf eine antidepressive Medikation an.

Depressionen, die nur unzureichend oder gar nicht auf therapeutische Interventionen ansprechen, stellen Behandler vor eine Reihe von Herausforderungen. Der Begriff der „therapieresistenten Depression“ ist in diesem Zusammenhang problematisch, da bis dato unterschiedlichste Definitionen dieses Begriffs existieren und zudem Überlappungen mit dem Terminus „therapierefraktäre“ Depression“ bzw. „chronische Depression“ häufig anzutreffen sind. Um diesem Umstand Rechnung zu tragen wurde der Begriff der „komplexen Depression“ verwendet.

Komplexe Depressionen sind klinische Zustandsbilder, die die Medizin in zunehmendem Maße beschäftigen. In Studien finden sich Prävalenzen zwischen 15 bis 30 Prozent der Patienten, die an komplexen Depressionen erkrankt sind. Allerdings ist die Abgrenzung zu anderen Bereichen zum Teil schwierig, wie beispielsweise
• Fehldiagnose einer anderen psychiatrischen Erkrankung als Depression (z.B. bipolare Erkrankung)
• Nichtdiagnose einer zugrunde liegenden somatischen Erkrankung
• unerkannte Komorbidität (z.B. zusätzliche Angsterkrankung)
• pharmakologische Ursachen

Erschwerend kommt hinzu, dass eine antidepressive Behandlung auch heute noch in einer zu geringen Dosis und zu wenig lang verordnet wird, wodurch der Eindruck einer „Therapieresistenz“ auf ein Antidepressivum vermittelt wird. Nicht zuletzt spielt natürlich die Compliance/Adhärenz des Patienten eine wesentliche Rolle. Es kann nicht von einer komplexen Depression gesprochen werden, wenn der Patient die Behandlung selbständig verändert oder absetzt.

Drei Faktoren tragen dazu bei, dass der Patient mit Depression nicht auf das erste verordnete Antidepressivum anspricht:

1. Arztfaktoren:
• Liegt überhaupt eine therapieresistente Depression vor?
• Ist die Therapie für den Patienten adäquat?
• Liegen nicht erkannte depressive Subformen vor (bipolar/atypisch/psychotisch)
• Setzt die Wirkung des verordneten Antidepressivums verspätet ein?
• Gibt es Probleme in der Erhaltungstherapie
2. Patientenfaktoren:
• Unterschätzung der biologischen Komplexität der Erkrankung
• Komorbiditäten (sowohl psychiatrisch als auch somatisch)
• Persönlichkeitsstörung
3. Soziale und Interaktionsfaktoren:
• Stressoren für den Patienten
• Interaktionen mit dem Patienten
• Adhärenz

Bei jedem Patienten, der auf die verordnete antidepressive Therapie nicht anspricht, sollten folgende Faktoren überprüft werden:

• Wurde die Medikation lange genug und in ausreichend hoher Dosis eingenommen? Hier empfiehlt sich zudem die Überprüfung der Plasmaspiegel, was für die meisten Antidepressiva möglich ist. Nicht jeder Patient verstoffwechselt jedes Medikament gleich.
• Weist der Patient internistische Komorbiditäten auf – und nimmt er Medikamente ein? Eine ganze Reihe von internistischen Medikamenten kann die Plasmaspiegel von Antidepressiva beeinflussen.
• Besteht die Gefahr einer Polypharmazie? Hier hat sich der Einsatz von computergestützten Interaktionsprogrammen bewährt, um die Gefahr von Neben- und Wechselwirkungen möglichst zu minimieren.
• Wie wird die Wirksamkeit der antidepressiven Medikation überprüft (psychometrische Skalen und Interviews)?
• Handelt es sich womöglich um eine Depression mit atypischen Symptomen. Auch wenn Vergleichsstudien zu SSRI und SNRI bislang noch fehlen gibt es in dieser Indikation gute Daten zu den nicht reversiblen, nicht selektiven MAOI. Bupropion, eine Substanz mit Dopamin und Noradrenalin Wiederaufnahmefähigkeiten, ist weltweit das meistgebrauchte Antidepressivum zur Behandlung der atypischen Depression. Allerdings konnte die Substanz dies in prospektiven Studien nie beweisen, da solche nie publiziert wurden (Hausmann Jatros 2011).

Definitionen

Alle vier Begriffe werden in der Praxis häufig unter dem Terminus „therapieresistente Depression“ zusammengefasst. Um die möglichen, gerade in letzter Zeit erarbeiteten Behandlungsoptionen für jeden Patienten optimal einsetzen zu können, kann allerdings auf die genaue Abgrenzung der einzelnen Begrifflichkeiten nicht verzichtet werden, weshalb nachfolgend kurz auf die unterschiedlichen Formen, die sich unter dem Dach „therapieresistente Depression“ finden, eingegangen werden soll.

• Unzureichendes Ansprechen (EMA-Terminologie: Inadäquate Response)
Wird bei Vorliegen einer Depression ein antidepressives Medikament in einer ausreichenden Dosis und und Zeitraum verabreicht, das keine ausreichende Wirkung zeigt, so macht es Sinn, ein weiteres Medikament dazu zu verordnen. Aufrund der vorliegenden Daten, sind die besten Behandlungserfolge durch die Zugabe eines atypischen Antipsychotikums evident, Die besten Daten liegen für Quetiapin XR vor.

• Therapieresistenz
Als therapieresistent werden depressive Patienten bezeichnet, die auf die Standarddosis von zwei unterschiedlichen Antidepressiva, nach einer Behandlungsdauer von sechs bis acht Wochen nicht ansprechen.

• Therapierefraktäre Depression
Die Abgrenzung zwischen Therapieresistenz und Therapierefraktärität ist schwierig, jedoch anhand therapierelevanter kriterien möglich. Als therapierefraktäre Depression wird z.B. von Thase und Rush in einem fünfstufigen Verfahren Folgendes bezeichnet:
1. Versagen eines adäquaten Therapieversuchs mit modernen
Antidepressiva (SSRI)
2. 1. plus Versagen eines adäquaten Therapieversuchs mit einem
​Antidepressivum einer anderen Substanzklasse
3. 2. plus Versagen eines adäquaten Therapieversuchs mit Trizyklika
4. 3. plus Versagen eines adäquaten Therapieversuchs mit MAO-Hemmer
5. 4. plus erfolglose Serie bilateraler Elektrokrampftherapie.

• Chronische Depression
Als chronisch depressiv werden Patienten bezeichnet, deren Erkrankung über mindestens zwei Jahre andauert, wobei mindestens die Hälfte aller Tage die Symptomatik einer Major Depression vorhanden ist.

• GSRD Definition
Obwohl derzeit keine Evidenz für den Einbezug der Psychotherapie in die Definition einer komplexen Depression besteht, sehen wir eine stattgehabte, störungsspezifische Psychotherapie als Faktor, der bei der Diagnose einer komplexen (therapieresistenten) Depression mitberücksichtigt werden sollte.

Um eine therapieresistente Depression zu diagnostizieren und behandeln zu können, müssen mehrere Faktoren Berücksichtigung finden. So hat die Group of Study Resistant Depression (GSRD) aufgrund einer empirischen Untersuchung an etwa 1000 Patienten mit einer therapieresistenten Depression die in veschiedenen Zentren in Europa untersucht wurden mehrere Faktoren erarbeitet, die die Entwicklung einer therapieresistente Depression begünstigen
– Komorbidität mit Angsterkrankungen allgemein
– Komorbidität mit Panikstörungen
– Komorbidität mit sozialer Phobie
– Komorbidität mit Persönlichkeitsstörung
– Risiko für Suizid
– Schwere der Erkrankung
– Anzahl der Hospitalisierungen
– wiederkehrende Episoden
– früher Krankheitsbeginn (18 vs. 45 Jahre)
– Nichtansprechen auf die erste antidepressive Therapie

Die Therapie der komplexen Depression

Die komplexe (therapieresistente) Depression ist eine Herausforderung für den Behandler, therapeutischer Nihilismus ist aber auf keinen Fall angezeigt.

Häufig findet sich in der Literatur für die Therapie der komplexen Depression ein Stufenschema.

Optimierung der bestehenden Behandlung

Dabei stellt die Optimierung der bestehenden Behandlung mit einem Antidepressivum die erste therapeutische Option dar. Serumspiegel zu erheben ist wichtig um ev. rapid metabolizer identifizieren zu können.

Wechsel des Antidepressivums

In einem zweiten Schritt wird vorgeschlagen zu einem anderen Antidepressivum zu wechseln. Der Wechsel des Antidepressivums soll aber vorwiegend bei Auftreten von inakzeptablen Nebenwirkungen und nicht so sehr bei Nichtwirksamkeit erfolgen. Aufgrund der Wirkung von Antidepressiva auf mehrere Rezeptoren kann auch ein Wechsel auf ein zweites Präparat derselben Substanzklasse trotzdem als eine mögliche Therapiestrategie erachtet werden, wobei die Evidenz der Augmentation der bestehenden antidepressiven Medikation mit einem neueren Antipsychotikum besser ist (Schritt 3).
o Eine Umstellung von einem SSRI auf ein anderes SSRI wird bisher kontrovers beurteilt. Untersuchungen kommen zu dem Schluss, dass eine Unverträglichkeit oder das Nichtansprechen auf einen ersten SSRI nicht als Prädiktor für ein schlechtes Ansprechen auf einen zweiten SSRI gesehen werden kann, da die verschiedenen SSRI eine unterschiedliche Pharmakodynamik und Pharmakokinetik aufweisen.
o Eine Umstellung auf ein „stärker wirksames“ Antidepressivum kann in Erwägung gezogen werden. Hier ist zu Beginn die Frage zu stellen, wie „potentere Antidepressiva“ überhaupt definiert werden können. Montgomery et al haben 2007 versucht, eine Antwort auf diese Frage zu finden. Mit Hilfe eines Algorithmus wurde versucht, die Wirksamkeit der einzelnen zu dieser Zeit auf dem Markt befindlichen Antidepressiva zu untersuchen. Dabei stellte sich heraus, dass Clomipramim, Escitalopram und Venlafaxin zu den wirksamsten Antidepressiva gehören. Allerdings scheint der klinische Vorteil gemessen in NNT = number needed to treat mit einem NNT von 24 nicht besonders groß zu sein (Papakostas et al. Biol Psychiatry 2007). Dabei ist die klinische Signifikanz deutlich grösser als 10, eine Grenze, die noch einen klinischen Vorteil verspricht.

Augmentationsbehandlung mit neueren Antipsychotika

Aus heutiger Sicht, und aufgrund der vorliegenden Datenlage, sollte der Augmentationsbehandlung mit neueren Antipsychotika (dabei liegen Daten für Quetiapin XR, Olanzapin und Aripiprazol vor) der Vorzug vor dem Wechsel des Antidepressivums gegeben werden. Folgende Dosierungen sollten gewählt werden:
Quetiapin XR: 100–300mg
Aripiprazol: 2,5–10mg
Olanzapin: 2,5–10mg
Während in den USA von der FDA eine Indikation für Quetiapin XR, Aripiprazol und Olanzapin erteilt wurde liegt für Europa durch die EMA lediglich diese Indikation für Quetiapin vor. Der Unterschied zwischen diesen beiden bedeutenden Zulassungsbehörden liegt u.a. darin, dass die FDA keine Langzeitstudien hinsichtlich der Effektivität fordert, was bei der EMA Grundbedingung ist damit für ein Präparat die Indikation für die Behandlung einer Depresssion erteilt wird.

Andere Augmentationsstrategien

Bei einem ungenügenden Ansprechen auf eine Mono- oder Kombinationstherapie verschiedener Klassen von Antidepressiva hat sich über viele Jahre die Augmentationstherapie mit Lithium bewährt. Deshalb galt diese Therapie bei komplexer Depression als Mittel der ersten Wahl. Die Ansprechraten betragen bis zu 50 Prozent. Doch aufgrund der Tatsache, dass
• Ebenfalls sinnvoll erscheint nach wie vor der Einsatz Triiodthyronin (T3).
• Nicht empfehlenswert in der Augmentationstherapie sind Psychostimulanzien, Pindolol und Buspiron.
• Triiodthyronin
– Evidenz für Augmentation von TZA
– Wenig Evidenz für die Augmentation mit neueren AD.
• Buspiron
– Trotz früher durchgeführten offenen Studien gibt es bisher keine positive RCT.
• Pindolol
– Derzeit gibt es keine guten kontrollierten Daten, die beweisen, dass eine Augmentation mit Pindolol die antidepressive Wirksamkeit bei therapieresistenter Depression verstärkt.
• Stimulantien
– Mangelnde Evidenz für Stimulantien wie Methylphenidad und Amphetamine sowie Modafinil können ebenfalls verwendet werden, gelten aber aufgrund der mangelnden Evidenz nicht als Augmentationsstrategien der ersten Wahl.

Zusammenfassung

– Die Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin Augmentation hat die meisten Daten und werden deswegen als Strategien der 1. Wahl empfohlen.
– Lithium und T3 in der Augmentation der TZA sind zu empfehlen. Beide könnten auch neuere Antidepressiva augmentieren, obschon hochqualitative Studien mit neueren Antidepressiva für diese Strategien immer noch fehlen.
– Psychostimulanzien zur Augmentation sind aufgrund mangelnder Datenlage nicht zu empfehlen.
– Weder Pindolol noch Buspiron können für die Augmentation empfohlen werden.

• Kann auch hier kein befriedigendes Ansprechen erreicht werden, ist die Kombination mehrerer unterschiedlicher Antidepressiva möglich. Hierzu gibt es aber nur Evidenz zu Mianserin (unter Berücksichtigung des Agranulozytose –Risikos) und dessen Weiterentwicklung Mirtazapin in Kombination mit einem SSRI oder einem TZA. Verbotene Kombinationen sind MAO-Hemmer (Tranylcypromin) plus SSRI, SNRI oder Clomipramin.

Nicht pharmakologischen Interventionen

Neben den bereits beschriebenen pharmakologischen Therapiestrategien kommt mittlerweile eine ganze Reihe von nicht pharmakologischen Interventionen zur Behandlung der komplexen (therapieresistenten) Depression zum Einsatz.

Dazu zählen:
▪ Elektrokonvulsionstherapie (EKT)
▪ Transkranielle Magnetstimulation (rTMS)
▪ Vagus-Nerv-Stimulation (VNS)
▪ Deep Brain Stimulation (DBS)
▪ Lichttherapie
wobei nicht zu lange auf den Einsatz der EKT gewartet werden soll. rTMS, DBS, VNS sind Interventionen, die momentan noch als experimentell zu bezeichnen sind.

Univ.-Prof. Dr. Armand Hausmann

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